Аннотация
В статье представлен клинический опыт применения отечественного препарата на основе трилостана – «Триладикс» – у 15 собак с подтвержденным гиперадренокортицизмом (12 случаев гипофизарно-зависимой формы и 3 – адренал-зависимой). Терапию начинали со стартовой дозы 1 мг/кг однократно в сутки с последующей индивидуальной корректировкой дозировки. Эффективность оценивали через 30–40 дней по динамике клинических признаков (полидипсия/полиурия, полифагия, состояние кожи и шерсти, мышечный тонус) и лабораторным показателям (Pre-Vetoryl Test, активность АЛТ и ЩФ). Положительная клиническая динамика отмечена у 13 из 15 собак, при этом целевого уровня базального кортизола (40–150 нмоль/л) удалось достичь у 10 животных. В статье приведен пошаговый алгоритм подбора стартовой дозировки, контроля эффективности и тактики ведения пациентов при развитии ятрогенного гипоадренокортицизма.Полученные результаты свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата «Триладикс», сопоставимой с зарубежными аналогами, что позволяет рассматривать его в качестве препарата выбора для стартовой терапии синдрома Кушинга у собак.
Ключевые слова: гиперадренокортицизм, синдром Кушинга, собаки, трилостан, Триладикс, кортизол, Pre-Vetoryl Test, эндокринология, импортозамещение.
Введение
Развитие ветеринарной эндокринологии имеет весомое значение для диагностики и лечения заболеваний мелких домашних животных в силу скрытого течения и неспецифичности симптомов эндокринопатий, которые зачастую остаются нераспознанными до поздних стадий многими ветеринарными специалистами.Российская ветеринарная эндокринология как самостоятельное направление начала активно развиваться в конце 1990-х – начале 2000-х годов, когда в крупных городах России появились клиники с возможностью стационарного лечения, аппаратной диагностикой и врачами, специализирующимися в области ветеринарии мелких домашних животных. Увеличение продолжительности жизни домашних животных естественным образом привело к более частому выявлению возрастных нарушений; диагностике и лечению эндокринных патологий стали уделять особое внимание, а сама специальность приобрела современный облик.
В настоящее время синдром Кушинга (гиперадренокортицизм [ГАК]) считается одной из самых распространенных эндокринопатий среди собак средней и старшей возрастных групп. В 80–85% случаев причиной является опухоль гипофиза (гипофизарно-зависимая форма [ГГАК]), а в остальных 15–20% речь идет о новообразованиях надпочечников (адренал-зависимая форма [АГАК]).
Ранняя диагностика ГАК была затруднена по ряду причин: неспецифическая клиническая картина, медленное развитие болезни, симптомы, которые часто воспринимаются владельцами как естественные признаки старения животного, отсутствие специфических тестов в широкой практике, ограниченные технические возможности визуализации, недостаточная информированность владельцев и специалистов. Все эти факторы приводили к позднему обращению за помощью и низкой настороженности среди ветеринарных врачей.
Развитие медикаментозного контроля ГАК, с учетом распространенности данного заболевания, имеет стратегическое значение для ветеринарной медицины. Фармакологическая коррекция позволяет искусственно снизить уровень кортизола до физиологической нормы, достичь контроля клинических признаков заболевания, минимизировать риск системных осложнений и увеличить продолжительность активной жизни животного.
Обзор существующих препаратов и место трилостана среди препаратов выбора
Медикаментозная терапия – наиболее распространенный и доступный метод лечения, применяющийся при обеих формах ГАК. Это связано с тем, что хирургическое вмешательство на гипофизе является технически сложной процедурой, которая проводится лишь в единичных ветеринарных мировых центрах. Адреналэктомия также сопряжена с рядом трудностей, связанных с необходимостью пред- и послеоперационного мониторинга состояния пациента, а также с высоким уровнем квалификации хирургов и анестезиологов.В современной ветеринарной практике для контроля уровня кортизола используются препараты на основе трилостана и митотана10. В некоторых случаях применяются блокаторы глюкокортикоидных рецепторов, в частности мифепристон.
Митотан избирательно разрушает клетки коры надпочечников (пучковую и сетчатую зоны), тем самым физически уменьшая объем ткани, вырабатывающей гормон. Препарат требует тщательного титрования доз из-за риска полного разрушения коры надпочечников, что может вызвать развитие болезни Аддисона, требующей пожизненной заместительной терапии. В большинстве клинических рекомендаций митотан рассматривается как препарат второй линии.
Трилостан – обратимый конкурентный ингибитор фермента 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, играющей ключевую роль в биосинтезе кортикостероидов. Блокируя этот фермент, трилостан снижает выработку кортизола в надпочечниках7, что способствует уменьшению уровня циркулирующего кортизола и купированию симптоматики гиперадренокортицизма.
Трилостан обладает гораздо более предсказуемым действием и значительно лучшим профилем безопасности по сравнению с митотаном9. Он занимает доминирующее положение в протоколах лечения благодаря обратимости действия. В случае с митотаном разрушение тканей может быть необратимо. Эффективность трилостана легко контролировать с помощью специальных тестов, где целевые показатели четко определены. Возможность использования дважды в сутки позволяет точнее удерживать уровень кортизола в узком терапевтическом окне, избегая пиков гиперкортицизма и провалов в гипоадренокортицизм.
На сегодняшний день трилостан рассматривается как базисная терапия первой линии10. Митотан же оставляют в резерве для случаев нечувствительности к трилостану. Разработка отечественного препарата «Триладикс» («НИТА-ФАРМ») открывает возможности для проведения исследований с участием собак, распространенных в России.
С 2025 года активно ведется документирование эффективности трилостана в условиях реальной практики. В период с ноября 2025 по июнь 2026 года были проведены клинические наблюдения за группой собак из Южного, Центрального и Сибирского федеральных округов России, получавших терапию препаратом «Триладикс» при гиперадренокортицизме в обеих формах.
Материалы и методы
В исследование были включены 15 собак различных пород и пола в возрасте от 8 до 14 лет, с весовой категорией от 3 до 50 кг и установленным диагнозом ГАК.Критериями включения собак в исследование являлись: возраст не менее 7 лет, статус репродуктивной функции (все кобели были подвергнуты орхиэктомии, суки – овариогистерэктомии) и наличие характерных клинических признаков гиперадренокортицизма, таких как полидипсия/полиурия (ПД/ПУ), симметричная невоспалительная алопеция туловища, истончение шерстного покрова (гипотрихоз), сухость и потеря эластичности кожи, увеличение объема живота, мышечная слабость и полифагия. Лабораторными критериями включения служили положительные результаты малой дексаметазоновой пробы (МДП): у здоровых собак концентрация кортизола через 8 часов после внутривенного введения малой дозы дексаметазона опускается до неопределяемого уровня – ниже границы чувствительности анализатора7. При положительном результате уровень кортизола либо остается неизменным, либо демонстрирует недостаточное или временное снижение3, но в любом случае превышая нижнюю границу чувствительности анализатора (обычно > 40 нмоль/л); также наблюдается повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Референсные интервалы для АЛТ и ЩФ соответствовали нормативам лаборатории Vet Union.
В критерии исключения из исследования входили ятрогенный синдром Кушинга на фоне системного применения глюкокортикоидов, коморбидные состояния (неконтролируемый сахарный диабет, активные инфекции, тяжелые сердечно-сосудистые патологии, почечная недостаточность тяжелой степени), беременность и лактацию, а также прием препаратов-конкурентов, интерферирующих веществ или других ингибиторов стероидогенеза8.
Дизайн исследования предусматривал стартовую дозу «Триладикса» – 1 мг/кг 1 раз в день у всех собак. Первый контрольный визит с проведением Pre-Vetoryl теста (мониторинг базального кортизола перед приемом трилостана) назначался через 10–14 дней после начала лечения5; фактически контрольная точка была проведена через 30–40 дней, что объясняется удовлетворительной оценкой владельцами состояния своих собак при записи на контрольный визит. Вторая контрольная точка с мониторингом базального кортизола выполнена у части животных (5 собак) через 60–70 дней с момента начала терапии.
Интерпретация результатов Pre-Vetoryl теста: целевой диапазон концентрации кортизола составляет 40–150 нмоль/л; уровень > 150 нмоль/л указывает на недостаточный ответ и необходимость увеличения суточной дозы трилостана; уровень < 40 нмоль/л свидетельствует о чрезмерном подавлении функции коры надпочечников, что расценивается как ятрогенного гипоадренокортицизма1,3 и требует снижения дозы или временной отмены препарата на 24–48 часов с последующим возобновлением в половинной дозе. Дизайн исследования, описанный выше, наиболее часто применяется в клинической практике и позволяет оценить эффективность и безопасность терапии у гетерогенной группы собак (n = 15).
Описание клинических случаев
Проанализированы 15 клинических случаев применения препарата «Триладикс» у собак с установленным диагнозом «гиперадренокортицизм» в гипофизарно-зависимой (12 собак) и адренал-зависимой (3 собаки) формах. Данные представлены в таблице 1.
Всем собакам перед применением препарата «Триладикс» было проведено общеклиническое обследование. Клинически значимых отклонений в показателях температуры тела, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и частоты дыхательных движений (ЧДД) не выявлено. Также у всех животных были выполнены тест МДП и биохимический анализ крови (табл. 2).
Для дифференциации ГАК по форме происхождения у 8 собак (53% выборки) было проведено ультразвуковое исследование надпочечников.
Комплексный анализ подтвердил наличие ГАК у всех собак11.
Для достижения целевого терапевтического эффекта (стойкого снижения базального кортизола до референтных значений и регресса клинических признаков) у всех 15 собак применяли «Триладикс» в трех доступных дозировках (10, 30 и 80 мг), что с учетом возможности деления таблеток посредством крестообразной риски позволило максимально точно подобрать суточную дозу под массу каждого животного. Собаки № 1, 2, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 получали таблетки по 10 мг; собаки № 3, 7 и 15 – по 30 мг; собаки № 6 и 14 – по 80 мг с разделением таблетки для получения необходимой суточной дозы2.
В выборке присутствовали сложные диагностические случаи (с пограничными результатами МДП или сопутствующей патологией): шпиц № 8 получал короткий курс глюкокортикостероидов (ГКС) до назначения «Триладикса»; метис № 9 получал инсулин (контролируемый сахарный диабет); метис № 10 получал терапию трилостаном на фоне АГАК с новообразованиями обоих надпочечников; диагноз ГАК у ротвейлера № 14 и хаски № 15 подтвержден на основании совокупности клинических признаков и повышенного уровня ЩФ.
Результаты
В целом по группе получен положительный результат с улучшением общего клинического состояния и снижением интенсивности проявления характерных клинических признаков. Также прослеживается тенденция к нормализации уровней базального кортизола, снижению высоких показателей АЛТ и ЩФ (табл. 3).Первая контрольная точка была проведена всем 15 собакам через 30–40 дней от начала терапии, вторая – 5 животным через 60–70 дней (№ 1, 5, 7, 10 и 15) по клиническим показаниям, тогда как у остальных 10 собак состояние было стабильным и повторный контроль не проводился. Динамика АЛТ и ЩФ во второй контрольной точке не отражена, поскольку биохимические показатели определялись только по требованию клинической необходимости.
Обсуждение
Анализ полученных данных демонстрирует, что отечественный трилостан («Триладикс») является эффективным инструментом контроля гиперадренокортицизма у собак. У 13 из 15 собак отмечена явная положительная динамика, что согласуется с литературными данными о высокой эффективности трилостана2. Уменьшение полидипсии, полиурии и полифагии происходит в первую очередь, что является наиболее заметным для владельцев критерием успеха. Улучшение качества шерсти и кожного покрова – более медленный процесс, однако и в нашем исследовании у ряда животных (шпиц № 8, пудель № 13, хаски № 15) через 30–40 дней отмечался рост новых волос.Клиническое улучшение сопровождалось лабораторной динамикой: достижение целевого уровня кортизола (10 из 15 собак) коррелировало с клиническим улучшением. Это подчеркивает важность мониторинга PreVetoryl теста5 как объективного критерия для коррекции дозы. Современные подходы к мониторингу предполагают использование различных методов, однако базальный кортизол остается наиболее доступным и информативным в рутинной практике4.
В рамках оценки переносимости терапии анализировались все зарегистрированные нежелательные явления. Ятрогенный гипоадренокортицизм диагностирован у собаки № 10 (с уровнем кортизола 35 нмоль/л и клинической вялостью). В данном случае препарат был временно отменен, что соответствует международным протоколам1,3. Этот случай подчеркивает необходимость строгого лабораторно-клинического мониторинга даже при использовании стартовой дозы 1 мг/кг. Важно отметить, что у собаки № 10 отмечался сопутствующий сахарный диабет, и снижение уровня кортизола привело к необходимости коррекции дозы инсулина в сторону уменьшения6, что представляет собой ценное клиническое наблюдение. Транзиторные расстройства ЖКТ (анорексия, вялость) отмечались у 2 собак (№ 7 и 10) и купировались самостоятельно или после коррекции дозы, что согласуется с данными о безопасности трилостана9.
В ряде случаев потребовалась коррекция дозировки для достижения целевых значений. У собак № 1, 5 и 11 уровень кортизола в первой контрольной точке оставался выше целевого (> 150 нмоль/л). В соответствии с протоколом2 пациенты были переведены на двукратное введение препарата, при контроле через 60–70 дней уровень кортизола у собак № 1 и 11 опустился в рамки целевых значений.
Дополнительным объективным критерием эффективности служила динамика активности печеночных ферментов. У большинства животных отмечено снижение уровней АЛТ и ЩФ, что косвенно свидетельствует об уменьшении влияния кортизола на печень на фоне его снижения. Особенно показательны случаи с исходно высокими значениями (например, собака № 15 – уровень ЩФ снизился, хотя и оставался высоким).
Практические рекомендации
На основании проведенного анализа для практикующих врачей может быть предложен следующий алгоритм при использовании «Триладикса».Терапию следует начинать со стартовой дозы 1 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, применяя таблетки с содержанием трилостана 10, 30 или 80 мг для удобного подбора дозировки. Первый контроль эффективности с использованием PreVetoryl теста рекомендуется проводить через 10–14 дней после начала терапии5. Если по каким-либо причинам контроль смещен до 30–40 дней (как в нашем исследовании), это допустимо, однако оптимальная коррекция дозы проводится именно в ранние сроки.
При интерпретации результатов целевым уровнем кортизола следует считать диапазон 40–150 нмоль/л при обязательном наличии клинического улучшения. В случае повышения кортизола выше 150 нмоль/л рекомендуется увеличить суточную дозу на 25–50% или рассмотреть переход на двукратное введение (1 мг/кг дважды в день)2. Если же уровень кортизола опускается ниже 40 нмоль/л, необходимо отменить препарат на 24–48 часов, а при возобновлении терапии использовать половинную дозу; при появлении симптомов аддисонического криза (рвота, коллапс) следует провести инфузионную терапию с введением глюкокортикоидов1,3.
Отдельного внимания заслуживают пациенты с сопутствующим сахарным диабетом: у таких животных по мере нормализации уровня кортизола и снижения аппетита до нормального требуется своевременное снижение дозы инсулина6.
Дополнительным ориентиром служит динамика печеночных ферментов: снижение уровней АЛТ и ЩФ является хорошим прогностическим признаком, однако не должно заменять определение уровня кортизола.
Заключение
Проведенное исследование, несмотря на небольшой объем выборки, демонстрирует, что отечественный препарат на основе трилостана («Триладикс») является эффективным и безопасным средством для лечения синдрома Кушинга у собак. Полученные результаты полностью согласуются с мировым опытом применения трилостана9. Препарат может рассматриваться в качестве терапии первой линии при гипофизарной и адренал-зависимой формах ГАК.Ключевыми условиями успешной терапии являются строгий индивидуализированный подход к дозированию и обязательный лабораторный мониторинг для достижения целевых значений кортизола и минимизации риска возникновения ятрогенного гипоадренокортицизма.
Дальнейшее накопление клинического опыта и увеличение выборки позволят более детально оценить долгосрочную эффективность и безопасность «Триладикса» в различных подгруппах пациентов.
Авторы выражают благодарность М.М. Беленсону, ветеринарному врачу эндокринологу клиник «Белый Клык», «Ветсити», «Спутник» (Москва) и Е.А. Белявской, ветеринарному врачу эндокринологу клиники «Биота» (Омск) за помощь в проведении исследований.
Список литературы:
- Ваден Ш., Нолл Д., Смит Ф., Тиллей Л. Полное руководство по лабораторным и инструментальным исследованиям собак и кошек. – М.: Аквариум, 2015. – 880 с.
- Augusto M., Burden A., Neiger R., Ramsey I. A comparison of once and twice daily administration of trilostane to dogs with hyperadrenocorticism // Tierarztl Prax K. H. – 2012. – Vol. 40. – P. 415–424.
- Feldman E. C., Nelson R. W., Reusch C. and Scott-Moncrieff J. C. Canine and Feline Endocrinology, 4th Edition. – Imprint: Saunders, 2015. – 800 р.
- Golinelli S., de Marco V., Leal R.O., et al. Comparison of methods to monitor dogs with hypercortisolism treated with trilostane // Journal of Veterinary Internal Medicine. – 2021. – Vol. 35, No. 6. – P. 2616–2627.
- Macfarlane L., Parkin T., Ramsey I. Pre-trilostane and three-hour post trilostane cortisol to monitor trilostane therapy in dogs // Veterinary Record. – 2016. – Vol. 179, No. 23. – P. 597.
- McLauchlan G., Knottenbelt C., Augusto M., Helm J., McGrotty Y., Ramsey I. Retrospective evaluation of the effect of trilostane on insulin requirement and fructosamine concentration in eight diabetic dogs with hyperadrenocorticism // Journal of Small Animal Practice. – 2010. – Vol. 51. – P. 642–648.
- Olaimat A. R., Jafarzadehbalagafsheh P., Gol M., et al. Trilostane: Beyond Cushing's Syndrome // Animals. – 2025. – Vol. 15, No. 3. – P. 415.
- Potts G. O., Creange J. E., Hardomg H. R., Schane H. P. Trilostane, an orally active inhibitor of steroid biosynthesis // Steroids. – 1978. – Vol. 32. – P. 257–267.
- Rochel D., Siliart B., Friol A., Jaillardon L. Trilostane drug safety surveillance: A retrospective study of 103 cases // Proc Ann Meet Eur Assoc Vet Pharmacol Ther. – 2015. – Vol. 38. – P. 33.
- Sanders K., Galac S., Kooistra H. S. Trilostane treatment of canine hyperadrenocorticism: a review // Veterinary Journal. – 2021. – Vol. 277. – P. 105758.
- Woolcock A. D., Bugbee A. C., Creevy K. E. Evaluation of baseline cortisol concentration to monitor efficacy of twice-daily administration of trilostane to dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism: 22 cases (2008–2012) // Journal of the American Veterinary Medical Association. – 2016. – Vol. 248, No. 7. – P. 814–821.
vetpeterburg
Ветеринарный Петербург