Специализированное научно-практическое издания для ветеринарных врачей и студентов ветеринарных ВУЗов.

Авторы: Emery Jones, Stuart A. Walton

Перевод: Анна Феденева, ветеринарный врач-терапевт, эндокринолог.

Успешная окончательная терапия гиперкальциемии зависит от выявления и обратимости основного заболевания, при этом клинические признаки и прогноз зависят от причины и тяжести гиперкальциемии.

Важная информация:

У пациентов с повышенным уровнем общего кальция первым шагом в диагностике является верификация гиперкальциемии путем измерения концентрации ионизированного кальция.
Одновременное измерение и оценка уровня фосфора в сыворотке крови может дать более глубокое понимание причины возникновения гиперкальциемии.
Если причина развития гиперкальциемии не определяется после тщательного сбора анамнеза и физикального обследования, необходимо измерить концентрации гормонов, регулирующих обмен кальция, чтобы установить, обусловлена ли гиперкальциемия синтезом ПТГ
Клинические признаки гиперкальциемии зависят от степени тяжести, скорости развития заболевания и его продолжительности, а также от сопутствующих электролитных и кислотно-основных нарушений.
В целом наиболее распространенными причинами возникновения гиперкальциемии у собак и кошек являются непатологические и преходящие состояния.
Медикаментозная терапия стойкой гиперкальциемии определяется общим состоянием пациента, скоростью повышения концентрации кальция в сыворотке крови и степенью тяжести заболевания.
Ни один протокол лечения не позволяет эффективно снижать концентрацию ионизированного кальция в сыворотке крови, и каждому пациенту необходим индивидуальный протокол до тех пор, пока не будет определена основная причина развития гиперкальциемии. Окончательное лечение предполагает устранение этой причины.

Кальций является жизненно важным электролитом. Он необходим для нормального функционирования клеток, регуляции нервной проводимости, сокращения мышц (сердечной, скелетных, гладких), секреции гормонов и свертывания крови, а также для поддержания прочности скелета^1-3. Ионизированный кальций (iCa) – биологически активная форма кальция, которая регулируется посредством комплексного действия паратиреоидного гормона (ПТГ), 1,25-дигидроксивитамина D3 и кальцитонина.
Гиперкальциемия развивается при повышенной резорбции костей, снижении почечной экскреции, усилении процессов всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте и связывания кальция с белками/белковыми комплексами в сыворотке крови. Конечным результатом является разнообразный набор клинических признаков, которые зависят от степени тяжести гиперкальциемии. У пациентов с тяжелой гиперкальциемией обычно наблюдаются полиурия/полидипсия, анорексия, запор, вялость и слабость.

Клиническое обследование при гиперкальциемии включает повторное, подтверждающее наличие заболевания измерение уровня кальция, сбор анамнеза и тщательное физикальное обследование. Если причина развития гиперкальциемии не определяется, следует измерить концентрации гормонов, регулирующих обмен кальция, чтобы выяснить, обусловлена ли гиперкальциемия синтезом ПТГ. Дальнейшая диагностика зависит от первоначальных результатов и может включать рентгенографию грудной клетки, расширенную визуализацию брюшной полости и биопсию костной ткани.

Начальное лечение является симптоматическим и поддерживающим, направленным на снижение концентрации iCa за счет увеличения объема крови внутривенным введением растворов и стимулирования кальцийуреза. Другие методы лечения включают кальцийуретические диуретики (например, фуросемид), бисфосфонаты и модификацию диеты. К сожалению, ни один протокол лечения не позволяет эффективно снижать концентрацию iCa в сыворотке, и для каждого пациента требуется индивидуальный протокол до тех пор, пока не будет определена основная причина развития гиперкальциемии. Окончательное лечение включает устранение этой причины.

Физиологическая роль кальция. Обзор

Большая часть кальция в организме (99%) находится в скелетных тканях в виде гидроксиапатита и не всегда доступна. Оставшийся 1% обнаруживается внутриклеточно (0,9%) и внеклеточно (0,1%). Внеклеточный кальций состоит из трех фракций: связанный с белками кальций (примерно 35–40%), комплексно связанный кальций (приблизительно 10%), свободный (не связанный с белками) или ионизированный кальций (iCa) – биологически активный (примерно 50–55%)^4,5.
Уровень ионизированного кальция в крови поддерживается в узком диапазоне за счет сложных комплексных взаимодействий между фосфором и тремя основными гормонами: ПТГ, кальцитонином и 1,25-дигидроксивитамином D3 (рис. 1). Рецепторы, чувствительные к кальцию, в паращитовидных железах, щитовидной железе и почках реагируют на нарушения концентрации iCa в крови, изменяя выработку этих гормонов, которые затем действуют на кости, желудочно-кишечный тракт и почки, восстанавливая гомеостаз кальция.

Нарушения этих нормальных механизмов гомеостатического контроля проявляются в виде гиперкальциемии или гипокальциемии.

Определение гиперкальциемии

Гиперкальциемию определяют как повышение концентрации общего кальция в сыворотке крови (tCa) и/или iCa выше следующих нормальных физиологических уровней:

Взрослые собаки: tCa – от 9 до 11,5 мг/дл (от 2,2 до 3,8 ммоль/л); iCa – от 5 до 6 мг/дл (от 1,2 до 1,5 ммоль/л)
Взрослые кошки: tCa – от 8 до 10,5 мг/дл (от 2 до 2,6 ммоль/л); iCa – от 4,5 до 5,5 мг/дл (от 1,1 до 1,4 ммоль/л)

У молодых собак и кошек концентрация iCa в сыворотке крови на 0,1–0,4 мг/дл выше, чем у пожилых животных³.

Общий и ионизированный кальций

Измерение концентрации общего кальция (tCa) было наиболее распространенным методом оценки уровня кальция в плазме или сыворотке крови животного⁷. Результаты измерения концентрации общего кальция регистрируются в обычных биохимических панелях сыворотки крови, и их легко интерпретировать. Однако именно iCa, а не tCa ответственен за нежелательные биологические эффекты. Повышение уровня общего кальция само по себе не является вредным, поскольку на точность измерения концентрации tCa могут влиять некоторые состояния, такие как гемолиз, билирубинемия и гиперлипидемия, а также возраст пациента, диета и голодание³. Авторы недавних исследований изучали возможность использовать уровень tCa для прогнозирования гиперкальциемии, определённой по уровню ионизированного кальция и пришли к выводу, что показатели tCa > 12 мг/дл (2,99 ммоль/л) у собак и > 11,8 мг/дл (2,94 ммоль/л) у кошек очень специфичны для гиперкальциемии, определённой по уровню ионизированного кальция^8,9. Следовательно, умеренное и значительное повышение концентрации tCa должно побудить врачей измерять уровень iCa. Ионизированный кальций служит лучшим индикатором глобального физиологического статуса кальция¹⁰.

Рис. 1. Нормальная гомеостатическая обратная связь при гипо- или гиперкальциемии.

Содержание ионизированного кальция (iCa), превышающее гомеостатический уровень, подавляет секрецию паратгормона (ПТГ) и 1,25-дигидроксивитамина D3, что снижает резорбцию костей с выделением кальция, абсорбцию кальция в кишечнике и реабсорбцию кальция в почках, восстанавливая уровень iCa до нормальных показателей⁶. Реабсорбция фосфора (PO4 3-) в почках также подавляется за счет снижения секреции ПТГ и 1,25-дигидроксивитамина D3. Увеличение концентрации iCa также стимулирует синтез кальцитонина C-клетками щитовидной железы, ингибируя количество и активность остеокластов, а также уменьшая реабсорбцию фосфора в почечных канальцах, конечным эффектом этого процесса является снижение уровня кальция и фосфора в сыворотке крови.

Скорректированный кальций

Концепция скорректированного кальция оказалась бесполезной. Первоначально эта идея рассматривалась, поскольку tCa состоит из трех фракций и изменения в любой из этих фракций могут повлиять на измерение концентрации tCa⁷. Однако оценка формул, которые корректируют tCa для корректировки общей вариабельности белков в сыворотке крови, показала, что они являются ненадежными предикторами iCa, поскольку только около 1/3 изменчивости tCa можно объяснить изменениями циркулирующих белков^6,11. Низкая эффективность этих формул корректировки при прогнозировании уровня iCa наиболее выражена у собак и кошек с хронической болезнью почек (ХБП)^11,12. У этих пациентов корреляция между измеренным уровнем tCa и прогнозируемым уровнем iCa составляет менее 50%, что приводит к завышению оценки наличия гиперкальциемии у собак и к ее недооценке у кошек^11,13.

Обработка и сбор проб

Чтобы обеспечить точное измерение концентрации iCa, образцы крови не должны подвергаться гемолизу, с ними следует обращаться анаэробно и хранить на льду, чтобы предотвратить потерю углекислого газа, ингибировать гликолиз и поддерживать pH, поскольку на концентрацию iCa могут влиять pH крови (табл. 1), ионы, наличие гепарина и срок хранения образца крови до проведения анализа^7,10,15-18.

Поэтому при отборе образцов крови для измерения концентрации iCa авторы рекомендуют соблюдать следующие правила:

Пациенты должны спокойно дышать, голодать (около 2 ч) и не подвергаться стрессу.
Кровь необходимо собирать в пробирку с красной (предпочтительно) или зеленой крышкой. Пробирки с ЭДТА, цитратом и оксалатом хелатируют свободный кальций, что приводит к значительному снижению концентрации iCa, и их не следует использовать.
Образцам крови, которые не подлежат немедленному анализу, дают свернуться, а затем центрифугируют (немедленно или в течение 30 минут, если используется сыворотка) и охлаждают для дальнейшего анализа^10,16.
Образцы крови не подлежат замораживанию. Замораживание снижает уровень iCa, что, как полагают, связано с повышением щелочности образца во время хранения в замороженном состоянии.

Таблица 1. Факторы, влияющие на измерение концентрации ионизированного кальция (iCa)¹⁴.

Клинические признаки гиперкальциемии

Клинические признаки гиперкальциемии зависят от степени тяжести, скорости развития и продолжительности данного заболевания, а также от сопутствующих электролитных и кислотно-основных нарушений (табл. 2). Эти признаки отражают разнообразную биологическую роль кальция и связаны с прямым или косвенным воздействием высоких концентраций кальция, а именно снижением нервно-мышечной возбудимости как гладких, так и скелетных мышц и нарушением связывания антидиуретического гормона с почечными канальцами. Хотя избыток iCa токсичен для всех клеток, он оказывает клинически важное воздействие на центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт, сердце и почки. Зачастую клинические признаки не отмечаются владельцами и гиперкальциемия выявляется только при проведении рутинных анализов крови.
Пациенты, у которых гиперкальциемия развивается постепенно, на ранних стадиях заболевания могут иметь минимальные клинические признаки. У животных с хроническим стойким повышением уровня кальция (независимо от степени его повышения), помимо клинических признаков, часто развиваются гистопатологические изменения тканей (т. е. дистрофическая минерализация, особенно в сердце и почках). У большинства животных с показателями tCa в сыворотке > 15 мг/дл (3,74 ммоль/л) проявляются признаки системного заболевания, при этом клинические признаки являются наиболее тяжелыми и сопровождаются быстрым развитием гиперкальциемии^3,19. У животных с тяжелой гиперкальциемией, вероятно, может развиваться обширная минерализация мягких тканей по всему телу^2,3.

Таблица 2. Клинические признаки, связанные с гиперкальциемией.

Причины гиперкальциемии

Гиперкальциемия может быть результатом одного из следующих процессов или их комбинаций^3,20:

Повышенная резорбция костной ткани с выделением кальция (т. е. остеолиз)
Снижение почечной экскреции кальция
Увеличение почечной канальцевой реабсорбции
Снижение клубочковой фильтрации
Повышенное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте (избыток витамина D)
Повышенное связывание кальция с белками/белковыми комплексами в сыворотке крови

Гиперкальциемию можно классифицировать в зависимости от ее характера (транзиторная или постоянная) и основной причины (непатологическая или патологическая)^1-3,21-23 (блок 1).
В нескольких ретроспективных исследованиях сообщалось о распространенности гиперкальциемии у собак и кошек^1,21,22. В этих исследованиях самыми частыми причинами развития гиперкальциемии у собак и кошек были непатологические и преходящие состояния¹. У собак наиболее распространенной причиной возникновения персистирующей патологической гиперкальциемии были злокачественные новообразования^1,21. Часто встречающиеся новообразования, связанные с гиперкальциемией, включали лимфому, карциному, саркому, множественную миелому, лейкоз и тимому. Другие зарегистрированные причины, связанные с гиперкальциемией у собак, включали первичный гиперпаратиреоз, гипоадренокортицизм, заболевание почек (острое и хроническое), гипервитаминоз D и гранулематозную болезнь^1,19.
Состояния, связанные со стойкой патологической гиперкальциемией у кошек, различались^1,22. В одном исследовании преобладающим являлся диагноз «острое повреждение почек» (13% случаев)²², в другом наиболее распространенными причинами гиперкальциемии были злокачественные новообразования (22,7% случаев)¹. Прочие зарегистрированные причины включали идиопатическое заболевание и интоксикации.
В этих исследованиях причина гиперкальциемии в 7,9% всех случаев у собак и в 39,9% всех случаев у кошек осталась невыясненной^1,22.
Следует отметить, что данные исследования проводились в специализированных больницах и эти цифры могут не отражать истинного распределения случаев гиперкальциемии в частной практике.

Блок 1. Распространенные причины гиперкальциемии у собак и кошек (этот список не является исчерпывающим)

Продолжение в следующем номере

Список литературы:

Coady M, Fletcher DJ, Goggs R. Severity of ionized hypercalcemia and hypocalcemia is associated with etiology in dogs and cats. Front Vet Sci. 2019;6:1-10. doi:10.3389/fvets.2019.00276
Daniels E, Sakakeeny C. Hypercalcemia: pathophysiology, clinical signs, and emergent treatment. JAAHA. 2015;51(5):291-299. doi:10.5326/JAAHA-MS-6297
Schneck PA, Chew DJ, Nagode LA, Rosol TJ. Disorders of calcium: hypercalcemia and hypocalcemia. In: DiBartola SP, ed. Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Disorders in Small Animal Practice. 4th ed. Elsevier; 2012:120-194.
De Witte F, Klag A, Chapman P. Adjusted calcium concentration as a predictor of ionized hypocalcemia in hypoalbuminemic dogs. J Vet Intern Med. 2021;35(5):2249-2255. doi:10.1111/jvim.16247
Schenck PA, Chew DJ, Brooks CL. Fractionation of canine serum calcium, using a micropartition system. Am J Vet Res.1996;57(3):268-271.
de Brito Galvão JF, Parker V, Schenck PA, Chew DJ. Update on feline ionized hypercalcemia. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2017;47(2):273-292. doi:10.1016/j.cvsm.2016.09.004
Schenck PA, Chew DJ. Calcium: Total or ionized? Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2008;38(3):497-502. doi:10.1016/j.cvsm.2008.01.010
Groth EM, Chew DJ, Lulich JP, et al. Determination of a serum total calcium concentration threshold for accurate prediction of ionized hypercalcemia in dogs with and without hyperphosphatemia. J Vet Intern Med. 2020;34(1):74-82. doi:10.1111/jvim.15654
van den Broek DHN, Geddes RF, Lötter NS, Chang YM, Elliott J, Jepson RE. Ionized hypercalcemia in cats with azotemic chronic kidney disease (2012-2018). J Vet Intern Med. 2022;36(4):1312-1321. doi:10.1111/jvim.16430
Perović A, Bratičević MN. Time-dependent variation of ionized calcium in serum samples. Biochem Med (Zagreb). 2019;29(3):1-9. doi:10.11613/BM.2019.030708
Schenck PA, Chew DJ. Prediction of serum ionized calcium concentration by serum total calcium measurement in cats. Can J Vet Res. 2010;74(3):209-213.
Schenck PA, Chew DJ. Determination of calcium fractionation in dogs with chronic renal failure. Am J Vet Res. 2003;64(9):1181-1184. doi:10.2460/ajvr.2003.64.1181
Schenck PA, Chew DJ. Prediction of serum ionized calcium concentration by use of serum total calcium concentration in dogs. Am J Vet Res. 2005;66(8):1330-1336. doi:10.2460/ajvr.2005.66.1330
Hamroun A, Pekar JD, Lionet A, et al. Ionized calcium: analytical challenges and clinical relevance. J Lab Precis Med. 2020;5:22. doi:10.21037/jlpm-20-60
Tung JK, Bowen RAR. Impact of underfilling heparinized collection tubes on ionized calcium measurements. Clin Chim Acta. 2020;503:233-235. doi:10.1016/j.cca.2019.11.017
Robinson JL, Seiden-Long I, de Koning L. Identification and implementation of hemolysis interference thresholds in serum ionized calcium measurement. Clin Biochem. 2020;78:66-67. doi:10.1016/j.clinbiochem.2020.01.004
Sachs C, Rabouine P, Chaneac M, Kindermans C, Dechaux M. In vitro evaluation of a heparinized blood sampler for ionized calcium measurement. Ann Clin Biochem. 1991;28(Pt 3):240-244. doi:10.1177/000456329102800307
Lopez I, Felsenfeld AJ, Estepa JC, Rodriguez M, Aguilera-Tejero E. Effect of changes in ionized calcium concentration in arterial blood and metabolic acidosis on the arterial partial pressure of oxygen in dogs. Am J Vet Res. 2006;67(5):801-808. doi:10.2460/ajvr.67.5.801
Schaer M. Therapeutic approach to electrolyte emergencies. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2008;38(3):513-533. doi:10.1016/j.cvsm.2008.01.012
Calcium. eClinPath. Accessed November 13, 2023. ссылка
Messinger JS, Windham WR, Ward CR. Ionized hypercalcemia in dogs: a retrospective study of 109 cases (1998–2003). J Vet Intern Med. 2009;23(3):514-519. doi:10.1111/j.1939-1676.2009.0288.x
Broughton SE, O’Neill DG, Syme HM, Geddes RF. Ionized hypercalcemia in 238 cats from a referral hospital population (2009-2019). J Vet Intern Med. 2023;37(1):80-91. doi:10.1111/jvim.16627
Feldman EC. Hypercalcemia and primary hyperparathyroidism. In: Feldman EC, Nelson RW, Reusch CE, Scott-Moncrieff JCR, eds. Canine and Feline Endocrinology. 4th ed. Saunders; 2015:579-625.
de Brito Galvão JF, Schenck PA, Chew DJ. A quick reference on hypercalcemia. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2017;47(2):241-248. doi:10.1016/j.cvsm.2016.10.016
Kruger JM, Osbourne CA. Calcium disorders. In: Bartges J, Polzin D, eds. Nephrology and Urology of Small Animals. John Wiley & Sons, Inc.; 2011:642-656.
Feldman EC, Hoar B, Pollard R, Nelson RW. Pretreatment clinical and laboratory findings in dogs with primary hyperparathyroidism: 210 cases (1987-2004). JAVMA. 2005;227(5):756-761. doi:10.2460/javma.2005.227.756
Allen-Durrance AE. A quick reference on phosphorus. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2017;47(2):257-262. doi:10.1016/j.cvsm.2016.09.003
Schropp DM, Kovacic J. Phosphorus and phosphate metabolism in veterinary patients. J Vet Emerg Crit Care. 2007;17(2):127-134. ссылка
Brudvig JM. VM 577–Hypercalcemia. Michigan State University Kaltura MediaSpace. April 8, 2021. Accessed November 13, 2023. ссылка
Liles SR, Linder KE, Cain B, Pease AP. Ultrasonography of histologically normal parathyroid glands and thyroid lobules in normocalcemic dogs. Vet Radiol Ultrasound. 2010;51(4):447-452. doi:10.1111/j.1740-8261.2010.01686.x
Secrest S, Grimes J. Ultrasonographic size of the canine parathyroid gland may not correlate with histopathology. Vet Radiol Ultrasound. 2019;60(6):729-733. doi:10.1111/vru.12789
Burkhardt SJ, Sumner JP, Mann S. Ambidirectional cohort study on the agreement of ultrasonography and surgery in the identification of parathyroid pathology, and predictors of postoperative hypocalcemia in 47 dogs undergoing parathyroidectomy due to primary hyperparathyroidism. Vet Surg. 2021;50(7):1379-1388. doi:10.1111/vsu.13707
Armburst LJ, Biller DS, Bamford A, Chun R, Garrett LD, Sanderson MW. Comparison of three-view thoracic radiography and computed tomography for detection of pulmonary nodules in dogs with neoplasia. JAVMA. 2012;240(9):1088-1094. doi:10.2460/javma.240.9.1088
Nemanic S, London CA, Wisner ER. Comparison of thoracic radiographs and single breath-hold helical CT for detection of pulmonary nodules in dogs with metastatic neoplasia. J Vet Intern Med. 2006;20(3):508-515. doi:10.1892/0891-6640(2006)20[508:cotras]2.0.co;2
Moore EL, Vernau W, Rebhun RB, Skorupski KA, Burton JH. Patient characteristics, prognostic factors and outcome of dogs with high-grade primary mediastinal lymphoma. Vet Comp Oncol. 2018;16(1):E45-E51. doi:10.1111/vco.12331
Fields EL, Robertson ID, Osborne JA, Brown Jr JC. Comparison of abdominal computed tomography and abdominal ultrasound in sedated dogs. Vet Radiol Ultrasound. 2012;53(5):513-517. doi:10.1111/j.1740-8261.2012.01949.x
Groman RP. Acute management of calcium disorders. Top Companion Anim Med. 2012;27(4):167-171. doi:10.1053/j.tcam.2012.11.002
Brewer DJ, Macfarlane M, O’Connell E, Bacon NJ. Toxicity of zoledronic acid after intravenous administration: a retrospective study of 95 dogs. J Vet Intern Med. 2022;36(1):253-258. doi:10.1111/jvim.16335
Hostutler RA, Chew DJ, Jaeger JQ, Klein S, Henderson D, DiBartola SP. Uses and effectiveness of pamidronate disodium for treatment of dogs and cats with hypercalcemia. J Vet Intern Med. 2005;19(1):29-33. doi:10.1892/0891-6640(2005)19<29:uaeopd>2.0.co;2
Kurtz M, Desquilbet L, Maire J, et al. Alendronate treatment in cats with persistent ionized hypercalcemia: a retrospective cohort study of 20 cases. J Vet Intern Med. 2022;36(6):1921-1930. doi:10.1111/jvim.16508
Lopes MG, Tosi G, McNaught KA, Morris JS. Retrospective assessment of tolerability and efficacy of zoledronate in the palliative treatment of cancer-bearing dogs. Aust Vet J. 2023;101(1-2):58-64. doi:10.1111/avj.13218
Schenk A, Lux C, Lane J, Martin O. Evaluation of zoledronate as treatment for hypercalcemia in four dogs. JAAHA. 2018;54(6):e54604. doi:10.5326/JAAHA-MS-6681
Ward H, Schenck P, Lupo M, Dano J, Chew D. Abstract EN17. Efficacy and tolerability of generic cinacalcet in dogs with primary hyperparathyroidism. 2022 ACVIM Forum Research Abstract Program. J Vet Intern Med. 2022;36:2282-2454. doi:10.1111/jvim.16541

Практический подход к гиперкальциемии. Часть 1