Перевод: Анна Феденева, ветеринарный врач-терапевт, эндокринолог.
Редактор перевода: Смирнова О. О., к.б.н., ветеринарный врач-терапевт, эндокринолог.
Новый класс препаратов, известный как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2/SGLT2), стал доступен для лечения сахарного диабета у кошек.
Эти препараты ингибируют реабсорбцию глюкозы из проксимальных канальцев почек, и два из них в настоящее время одобрены FDA для лечения недавно диагностированного сахарного диабета у кошек. Бексаглифлозин и велаглифлозин снижают уровни глюкозы и фруктозамина в крови и улучшают клинические признаки диабета у большинства кошек с впервые выявленным заболеванием. Самыми распространенными побочными эффектами при лечении ингибиторами НГКТ-2 являются желудочно-кишечные расстройства. Диарея является распространенным желудочно-кишечным проявлением, но обычно протекает в легкой форме, проходит самостоятельно и поддается симптоматическому лечению. Наиболее серьезным побочным эффектом терапии ингибиторами НГКТ-2 является диабетический кетоацидоз. Обычно он проявляется в течение первых 14 дней лечения, и у пораженных кошек чаще наблюдается эугликемия, чем гипергликемия. При возникновении диабетического кетоацидоза следует прекратить лечение ингибитором НГКТ-2 и начать терапию инсулином.
Важная информация:
- Ингибиторы НГКТ-2 – это новый класс препаратов в ветеринарной медицине, одобренный для лечения впервые диагностированного сахарного диабета у кошек.
- Исследования показывают, что как бексаглифлозин, так и велаглифлозин эффективны для лечения впервые диагностированного сахарного диабета у кошек.
- У кошек, ранее получавших инсулин, более вероятно развитие диабетического кетоацидоза при лечении ингибиторами НГКТ-2.
- Области, требующие дальнейшего изучения, включают роль диеты у кошек, получающих ингибиторы НГКТ-2, и количество кошек, достигающих диабетической ремиссии при лечении ингибиторами НГКТ-2.
- Разработка точного теста для определения эндогенной секреторной способности поджелудочной железы у кошек с диабетом будет важна для лучшего прогнозирования положительного ответа на терапию ингибиторами НГКТ-2.
До недавнего времени лечение сахарного диабета у кошек основывалось на инсулинотерапии, лечении сопутствующих заболеваний и диетических манипуляциях1. Для лечения сахарного диабета стал доступен новый класс препаратов, известный как ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера (иНГКТ-2) у кошек.
Ингибиторы НГКТ-2
Белки НГКТ представляют собой семейство мембранных белков, экспрессируемых преимущественно в проксимальных канальцах почек и являющихся важными медиаторами эпителиального транспорта глюкозы2. Белок НГКТ-1(SGLT1) опосредует всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, тогда как белок НГКТ-2 отвечает за реабсорбцию большей части глюкозы из клубочкового фильтрата здоровых животных. Белок НГКТ-2 в сегментах S1 и S2 проксимальных канальцев поглощает примерно 90% глюкозы из клубочкового фильтрата, тогда как белок НГКТ-1 в сегменте S3 проксимальных канальцев реабсорбирует остаток отфильтрованной глюкозы2. Ингибиторы белка НГКТ-2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, ингибируя захват глюкозы в проксимальных почечных канальцах и тем самым снижая концентрацию глюкозы в крови (рис. 1).
Ингибиторы НГКТ-2 улучшают гликемический контроль у людей с сахарным диабетом 2-го типа без риска возникновения гипогликемии. Дополнительные преимущества лечения ингибиторами НГКТ-2 у людей включают снижение веса, резистентности к инсулину, систолического артериального давления, восприимчивости к основным неблагоприятным сердечно-сосудистым заболеваниям и скорости прогрессирования хронической болезни почек. Ингибирование белка НГКТ-2 обычно не вызывает гипогликемии, поскольку белок НГКТ-1 также поглощает некоторое количество глюкозы из проксимальных канальцев, однако гипогликемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов НГКТ-2 с другими противодиабетическими средствами, такими как инсулин и препараты сульфонилмочевины.
Ингибиторы НГКТ-2 у кошек
Бексаглифлозин (Bexacat; Elanco) выпускается в виде ароматизированных таблеток для перорального применения по 15 мг, используемых в дозе 15 мг/кошку 1 раз в день3,4.Велаглифлозин (Senvelgo; Boehringer Ingelheim) представляет собой раствор для перорального применения, который принимают 1 раз в день в дозе 1 мг/кг5,6.
Было показано, что оба ингибитора НГКТ-2 вызывают быстрое снижение уровня глюкозы и концентрации фруктозамина в крови, а также уменьшают клинические признаки диабета, такие как полиурия, полидипсия, полифагия и потеря веса у кошек с диабетом.
Считается, что быстрое и устойчивое снижение уровня глюкозы в крови, вызванное ингибиторами НГКТ-2, устраняет токсичность глюкозы и позволяет β-клеткам поджелудочной железы увеличивать секрецию некоторого количества эндогенного инсулина, что предотвращает развитие диабетического кетоацидоза (ДКА). Несмотря на то что этот класс препаратов индуцирует глюкозурию, вызывая осмотический диурез, полиурия и полидипсия снижаются у большинства кошек с диабетом, прошедших лечение.
Полевое исследование бексаглифлозина
В рамках проведения открытого, исторически контролируемого полевого исследования с участием 84 кошек с впервые диагностированным сахарным диабетом, которые получали бексаглифлозин, 84% из 81 оцениваемой кошки продемонстрировали успешные результаты. Успех был определен на основании улучшения гликемического контроля (средняя концентрация глюкозы в крови < 13,9 ммоль/л на кривой уровня глюкозы или концентрация фруктозамина < 358 мкмоль/л), а также улучшения одного клинического параметра сахарного диабета (полиурия, полидипсия, полифагия, потеря веса) на 56-й день4. Полиурия снизилась у 75% кошек, полидипсия – у 81% кошек, а полифагия – у 63% из 75 кошек, завершивших 56-дневное исследование эффективности терапии. Самыми распространенными побочными эффектами были рвота, диарея и анорексия, а наиболее серьезным побочным эффектом был ДКА, о котором сообщалось у 5% кошек.Полевое исследование велаглифлозина
В открытом базисно-контролируемом полевом исследовании с участием 252 кошек с недавно диагностированным диабетом, которые получали инсулин, была изучена эффективность применения велаглифлозина. В ходе исследования у большинства животных концентрации глюкозы и фруктозамина в крови снизились, а клинические признаки улучшились. Из 158 кошек, завершивших 180-дневный период исследования, более чем у 80% животных уровни глюкозы и фруктозамина находились в пределах референсного диапазона на 180-й день, полиурия снизилась у 90% кошек, полидипсия – у 88% кошек, а полифагия – у 75% кошек6. Наиболее распространенными побочными эффектами были диарея и рвота, а наиболее серьезным побочным эффектом был ДКА, который возник у 5% кошек, ранее не страдавших диабетом, и у 18% кошек, ранее получавших инсулин.Отбор пациентов для лечения ингибиторами НГКТ-2
Ингибиторы НГКТ-2 эффективны только для лечения кошек с диабетом, у которых эндокринная функция поджелудочной железы сохраняет способность секретировать некоторое количество эндогенного инсулина (инсулиннезависимый сахарный диабет), поскольку инсулин необходим для усвоения глюкозы клетками и предотвращения развития ДКА. К сожалению, в настоящее время не существует надежных тестов, позволяющих отличить инсулинозависимый диабет у кошек от инсулиннезависимого. Поскольку 80% кошек с недавно диагностированным диабетом не являются инсулинозависимыми и обладают способностью секретировать некоторое количество эндогенного инсулина, они, скорее всего, хорошо ответят на терапию ингибиторами НГКТ-2.
Ингибиторы НГКТ-2 рекомендуются для лечения кошек с впервые диагностированным сахарным диабетом, которые не имеют сопутствующих заболеваний и находятся в клинически здоровом состоянии (блок 1). Кошек, которые ранее получали инсулин и, следовательно, имеют повышенный риск развития инсулинозависимости, не рекомендуется лечить ингибиторами НГКТ-2. Также не следует назначать данные препараты кошкам с сопутствующими заболеваниями, такими как заболевания печени, почек (стадия 3 или выше по классификации Международного общества по изучению болезней почек; IRIS), панкреатит и другие серьезные системные патологии. Кошки с выраженным кетозом или ДКА не являются подходящими кандидатами для лечения ингибиторами НГКТ-2 из-за риска индукции или ухудшения ДКА.
Перед началом терапии ингибитором НГКТ-2 необходимо собрать полный анамнез и провести физикальное обследование, включая оценку массы тела и общего состояния пациента. Образцы мочи следует собрать для проведения общего анализа (включая определение кетонов в моче), образцы крови – для проведения общего и биохимического анализов, определения концентраций фруктозамина, общего тироксина, панкреатической липазы кошек и β-гидроксибутирата (BHB) в крови или сыворотке. Тест-полоски для мочи измеряют ацетоуксусную кислоту, а также могут использоваться для измерения этого кетона в сыворотке или плазме. Измерение уровня BHB в крови или сыворотке более чувствительно для диагностики кетоза, чем измерение уровня ацетоуксусной кислоты. Концентрацию BHB можно измерить в цельной крови с помощью портативного анализатора (Precision Xtra (Abbott)), который был протестирован на кошках, или в сыворотке крови в лаборатории7. Ультразвуковое исследование брюшной полости может быть полезным для диагностики сопутствующего панкреатита у кошек с клиническими признаками панкреатита и повышенным уровнем специфической панкреатической липазы.
Мониторинг пациентов в период лечения ингибиторами НГКТ-2
Подробные рекомендации по мониторингу состояния кошек, получающих ингибиторы НГКТ-2, представлены в табл. 1. Поскольку наиболее опасным для жизни побочным эффектом от применения иНГКТ-2 является ДКА, очень важно контролировать уровень кетонов в крови и/или моче, особенно в течение первых двух месяцев терапии. У кошек, получавших ингибиторы НГКТ-2, ДКА может развиться в любое время, однако, согласно данным проведенных исследований, это осложнение чаще всего возникало в течение первых двух недель лечения.Побочные эффекты ингибиторов НГКТ-2 у кошек
Самым распространенным побочным эффектом лечения ингибиторами НГКТ-2 является желудочно-кишечное расстройство, способствующее возникновению таких клинических признаков, как диарея, рвота, анорексия и обезвоживание. Наиболее серьезными побочными эффектами, зарегистрированными у кошек, которые получали ингибиторы НГКТ-2, являются ДКА (который может быть эугликемическим), панкреатит и липидоз печени. Другими, менее распространенными побочными эффектами являются гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и инфекция мочевыводящих путей.Желудочно-кишечные расстройства
Диарея, вероятно, вызванная ингибированием белка НГКТ-1 в желудочно-кишечном тракте, является самым распространенным побочным эффектом, наблюдаемым при использовании ингибиторов НГКТ-2 у кошек. Диарея обычно проходит самостоятельно, редко требует прекращения лечения и применения поддерживающей терапии. Аналогичным образом может возникнуть преходящая рвота, гипорексия или анорексия. Терапию ингибиторами НГКТ-2 следует прекратить, если во время лечения у кошек развивается анорексия, вялость или обезвоживание.Диабетический кетоацидоз
ДКА является наиболее серьезным осложнением, связанным с применением ингибиторов НГКТ-2, и, вероятно, возникает из-за полного отсутствия секреции эндогенного инсулина β-клетками поджелудочной железы. ДКА чаще всего развивается в течение первых 14 дней с момента начала лечения ингибиторами НГКТ-2. Диабетический кетоацидоз может также развиться в любой момент лечения, если происходит прогрессирующая потеря β-клеток поджелудочной железы или если сопутствующее заболевание вызывает резистентность к инсулину, анорексию или другие признаки заболевания. Из-за эффектов продолжающегося ингибирования НГКТ-2 у кошек с развивающимся ДКА на фоне терапии ингибиторами НГКТ-2 может наблюдаться эугликемия, а не гипергликемия.Распознавание и лечение эугликемического ДКА представляет собой сложную задачу для ветеринарного специалиста. Тщательный мониторинг кошек на предмет выявления ранних клинических признаков кетоза (вялости, анорексии, рвоты, потери веса) и частое измерение уровня кетонов в моче и концентрации BHB в крови или сыворотке очень важны для предотвращения развития молниеносного ДКА.
Лечение ДКА требует прекращения терапии ингибитором НГКТ-2 и начала лечения обычным инсулином, вводимым посредством внутривенной инфузии или периодических внутримышечны инъекций. Кошкам с эугликемией одновременно следует вводить внутривенно декстрозу для предотвращения гипогликемии. У кошек с сопутствующим заболеванием почек или печени может наблюдаться пролонгация метаболизма ингибиторов НГКТ-2, и поэтому эугликемия может сохраняться дольше, чем ожидалось, после прекращения лечения ингибитором НГКТ-2.
Панкреатит
Чтобы снизить риск развития панкреатита у кошек, получающих ингибиторы НГКТ-2, перед лечением проводят скрининг – животных обследуют на предмет наличия клинических признаков панкреатита, а также проводят исследование липазы поджелудочной железы и/или УЗИ брюшной полости для подтверждения или опровержения диагноза. Если во время лечения у кошек развиваются клинические признаки панкреатита, необходимо прекратить прием ингибитора НГКТ-2 и перевести кошку на терапию инсулином. Дополнительные методы лечения панкреатита могут включать внутривенное введение инфузионных растворов, применение препаратов для купирования тошноты, стимуляторов аппетита и нутритивную поддержку в зависимости от клинической картины.Липидоз печени
Липидоз печени является возможным осложнением панкреатита и ДКА и, вероятно, возникает вследствие анорексии. Диагностика основывается на подтверждении повышения активности печеночных ферментов и гипербилирубинемии. У кошек с липидозом печени может наблюдаться длительный метаболизм ингибиторов НГКТ-2. Лечение включает поддерживающую терапию, нутритивную поддержку с помощью зонда для кормления, применение стимуляторов аппетита и противорвотных средств.Гипогликемия
Гипогликемия редко встречается у кошек, получающих ингибиторы НГКТ-2 (в отличие от лечения инсулином), поскольку белок НГКТ-1 в почках может реабсорбировать до 40–50% отфильтрованной глюкозы. Обычно гипогликемия протекает в легкой форме и не сопровождается клиническими признаками.Лечение кошек с побочными эффектами от ингибиторов НГКТ-2
Прогноз для кошек с тяжелыми побочными эффектами от ингибиторов НГКТ-2 значительно улучшится, если эти отклонения будут выявлены как можно раньше. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния кошек, получающих ингибиторы НГКТ-2, в течение первых 8 недель лечения (табл. 1)По прошествии первых 8 недель лечения кошек, которые продолжают принимать ингибиторы НГКТ-2, необходимо обследовать не реже одного раза в 3 месяца или всякий раз, когда у них появляются признаки системного заболевания. В случае развития серьезных побочных эффектов, связанных с применением ингибитора НГКТ-2, необходимо немедленно прекратить лечение данным препаратом и перевести животное на инсулинотерапию.
Хотя у кошек наиболее вероятно развитие побочных эффектов в течение первых нескольких недель терапии, каждое животное, у которого на любом этапе лечения появляются клинические признаки системного заболевания, необходимо тщательно обследовать на предмет наличия таких осложнений, как ДКА и панкреатит. Очень важно знать, что наличие эугликемии не исключает ДКА. В связи с этим тщательный скрининг перед лечением и тщательный мониторинг кетоза во время лечения чрезвычайно важны. Задержка в распознавании и лечении ДКА (блок 2) и эугликемического ДКА может привести к увеличению заболеваемости и смертности.
Заключение
Ингибиторы НГКТ-2 представляют собой новый класс препаратов в ветеринарной медицине, которые демонстрируют высокую эффективность в лечении впервые выявленного сахарного диабета у значительного числа кошек. И бексаглифлозин, и велаглифлозин вызывают быстрое снижение уровня глюкозы и концентрации фруктозамина в крови и улучшают клинические признаки сахарного диабета у большинства кошек с диабетом.Самыми распространенными побочными эффектами, возникающими в процессе лечения ингибиторами НГКТ-2, являются желудочно-кишечные расстройства. У некоторых кошек, получающих ингибиторы НГКТ-2, развивается ДКА, который часто является эугликемическим. При возникновении серьезных побочных эффектов следует немедленно прекратить терапию ингибитором НГКТ-2 и начать лечение инсулином короткого действия и декстрозой (наряду с поддерживающей терапией) до тех пор, пока кошку не переведут на инсулин длительного действия.
Список литературы:
- Behrend E., Holford A., Lathan P., Rucinsky R., Schulman R. 2018 AAHA diabetes management guidelines for dogs and cats. American Animal Hospital Association. Updated 2022. Accessed November 13, 2023. ссылка
- Rieg T., Vallon V. Development of SGLT1 and SGLT2 inhibitors. Diabetologia, 61(10): 2079–2086, 2018. doi:10.1007/s00125-018-4654-7
- Benedict S. L., Mahoney O. M., McKee T. S., Bergman P. J. Evaluation of bexagliflozin in cats with poorly regulated diabetes mellitus. Can J Vet Res, 86(1): 52–58, 2022.
- Hadd M. J., Bienhoff S. E., Little S. E., et al. Safety and effectiveness of the sodium-glucose cotransporter inhibitor bexagliflozin in cats newly diagnosed with diabetes mellitus. J Vet Intern Med, 37(3): 915–924, 2023. doi:10.1111/jvim.16730
- Niessen S. J. M., Voth R., Kroh C., Hennings L. Once daily oral therapy for feline diabetes mellitus: SGLT-2-inhibitor velagliflozin as standalone therapy compared to insulin injection therapy in diabetic cats. Abstract presented at: 32nd ECVIM-CA Congress; September 1-3, 2022; Göteborg, Sweden. Accessed November 13, 2023. ссылка
- Behrend E. N., Ward C. R., Chukwu V., et al. Velagliflozin, an SGLT2 inhibitor, as once-daily, oral solution, stand-alone therapy for feline diabetes mellitus. Abstract presented at: ACVIM Forum 2023; June 15-17, 2023; Philadelphia, Pennsylvania. Accessed November 13, 2023. ссылка
- Zeugswetter F. K., Rebuzzi L. Point-of-care ß-hydroxybutyrate measurement for the diagnosis of feline diabetic ketoacidaemia. J Small Anim Pract, 53(6): 328–331, 2012.
vetpeterburg
Ветеринарный Петербург