Флураланер как средство контроля блошиной инвазии у собак. Часть 1

Флураланер как средство контроля блошиной инвазии у собак: рандомизированное, слепое, контролируемое исследование в естественных условиях, проведенное в США

Cheyney Meadows^*, Frank Guerino and Fangshi Sun

* адрес для переписки: * cheyney.meadows@merck.com

Merck Animal Health, Summit, NJ, USA

Выводы

Однократная дача собакам жевательной таблетки флураланера, привлекательной на вкус, обеспечивает безопасный и эффективный контроль блошиной инвазии на протяжении 12 недель, эквивалентный достигаемому тремя дозами таблеток спиносада. Эффективный контроль блошиной инвазии сопровождался значительным облегчением связанных симптомов БАД (блошиного аллергического дерматита).

Предпосылки

Последние три десятилетия ознаменовались значительными достижениями в лечении и контроле заражения собак эктопаразитами. В 1900-х годах появились пестициды для местного применения, такие как имидаклоприд и фипронил, представляющие собой удобный способ контроля блошиной инвазии, действующий в течение месяца, при этом фипронил также активен против видов клещей. Местные обработки данными препаратами стали плановой профилактической процедурой в ветеринарии. Эти средства, а также другие, появившиеся позднее, в форме одного компонента или сочетания компонентов уменьшают или устраняют существующую блошиную инвазию, а также убивают большинство блох при повторной инвазии прежде, чем произойдет откладка яиц. Однако эти местные средства против эктопаразитов имеют ограничения из-за вымывания при мытье или плавании, а также беспокойства владельцев по поводу воздействия препаратов на членов семьи. В 2007 году на рынок был выпущен препарат для дачи внутрь (спиносад, Комфортис, Elanco) в качестве альтернативного средства уничтожения блох на протяжении месяца после применения. Хотя внутренняя форма спиносада решила многие проблемы, связанные с местными средствами, она не обладала активностью против клещей, кроме того, владельцу приходилось давать животному таблетки ежемесячно.

Флураланер – новый изоксазолиновый инсектицид/акарицид, представляющий собой последнее достижение в области контроля заражения эктопаразитами у собак и обеспечивающий контроль инвазии блохами на протяжении 12 недель и клещами от 8 до 12 недель после однократной дачи внутрь. Многоцентровое исследование в естественных условиях, проведенное в Европе, показало, что этот препарат эффективнее фипронила, вводимого трехкратно для контроля блошиной инвазии, а также эффективен против клещей.

Бравекто (ароматизированная жевательная таблетка с содержанием флураланера 13,64 массовых %, Merck Animal Health) – внутренняя форма флураланера и первый препарат, одобренный Управлением по контролю продуктов питания и лекарств США (FDA) (NADA 141–426), обеспечивающий защиту от блох на протяжении 12 недель, а также от 4 родов клещей (Amblyomma, Ixodes, Dermacentor и Rhipicephalus) в минимальной дозе 25 мг/кг. После дачи внутрь с кормом или отдельно флураланер быстро всасывается и проявляет 100%-ную эффективность против блох и клещей (Ixodes ricinus) в течение суток после введения. Впоследствии в крови сохраняется устойчивая концентрация препарата, гарантирующая эффективность против блох и клещей > 95 % до 12 недель. Безопасность была доказана многократной дачей препарата щенкам в дозе до 280 мг/кг (в 5 раз превышающей рекомендованную дозу) с интервалом 8 недель, начиная с 8-недельного возраста, а также колли, чувствительным к ивермектину, в дозах, втрое превышающих одобренную.

Настоящее исследование в естественных условиях было проведено в США с целью подтверждения эффективности однократной дозы флураланера в форме ароматизированной жевательной таблетки на протяжении 12 недель (84 дней) для устранения и контроля блошиной инвазии. Эти результаты сравнивали с результатами, полученными в контрольной группе, где применялся спиносад и ошейник с амитразом. Признаки блошиного аллергического дерматита (БАД) не были критерием включения, однако дополнительные цели включали оценку облегчения симптомов БАД по сравнению с исходными в подгруппе собак, имевших симптомы БАД. Кроме того, оценивалась безопасность и эффективность таблеток флураланера в течение 26 недель (182 дней) на собаках, получивших 2 дополнительные дозы с интервалом 12 недель. Кроме того, оценивали контроль клещевой инвазии на основании наблюдения.

Методы

Это исследование с активным контролем, слепое для исследователя, было предпринято для оценки эффективности контроля блошиной инвазии с помощью таблеток флураланера, которые владельцы самостоятельно давали своим собакам, зараженным блохами. Для сравнения использовали контрольную группу, получившую три последовательные дозы спиносада внутрь с интервалом 4 недели в сочетании с ошейником с амитразом. Протокол исследования соответствовал требованиям Надлежащей клинической практики (VICH GL9), Международным руководящим принципам биомедицинских исследований на животных, а также был рассмотрен и одобрен комиссией по этике. Перед началом любых действий по отбору в исследование у владельца каждой собаки было получено информированное согласие. Исследование проводилось с августа 2011 по июнь 2012 года на базе 18 ветеринарных клиник в 9 штатах – Алабама, Флорида, Канзас, Луизиана, Мэн, Миссури, Северная Калифорния, Пенсильвания и Техас. Исследование в каждой клинике проводил работающий там ветеринарный врач, который был ответственен за соблюдение протокола, контроль взаимодействия с владельцами, осмотр животных, в том числе оценку блошиного аллергического дерматита, и контроль подсчета блох. Для сохранения надлежащей маскировки информации в соответствии с планом слепого исследования средство для борьбы с блохами, назначенное каждой собаке, распределялось клиническим персоналом, которому была известна схема рандомизации и который не участвовал в сборе данных о количестве блох, клиническом осмотре или оценке БАД. Этот персонал также был ответственен за любые дополнительные меры, необходимые для сохранения маскировки информации, такие как снятие ошейника с амитразом с собак из контрольной группы перед их осмотром персоналом, не знавшим схемы рандомизации. После завершения такого осмотра владельцы или сотрудники, знавшие схему рандомизации, снова надевали ошейники на животных.

Зачисление и участие

Для исследования разрешалось брать собак, содержавшихся в семьях, которые имели до 5 собак в возрасте не менее 12 недель, весом не менее 4,4 фунтов и с хорошим общим состоянием. Тем не менее допускалось зачисление собак с хроническими заболеваниями (например, эндокринными, сердечно-сосудистыми, а также с судорогами), если их заболевание было стабилизировано до зачисления в исследование. Породных или половых ограничений не было, однако если в доме были щенные или лактирующие суки, участие таких собак в исследовании не допускалось. Также не допускались собаки, контактировавшие с другими свободно гуляющими животными (кроме собак), например кошками. Подобным образом исключались собаки, содержавшиеся в одном доме с собакой, не соответствующей критериям включения.

Подсчет блох на всей поверхности тела длительностью не менее 15 минут у всех собак проводил опытный сотрудник, которому не была известна схема рандомизации. Критерием включения было присутствие в доме хотя бы одной собаки с наличием как минимум 10 живых блох при осмотре на момент набора животных в исследование.

Ветеринарный врач, которому была неизвестна схема рандомизации, отдельно оценивал следующие симптомы БАД (отсутствует, легкий, умеренный или тяжелый): покраснение, алопеция, папулы, шелушение, корки и экскориация. При наличии каждого симптома (в легкой, умеренной или тяжелой форме) ветеринарный врач, не знавший схему рандомизации, далее оценивал его анатомическое расположение и то, характерен ли симптом для БАД. В протоколе не было определения БАД, и ветеринары руководствовались своим опытом и знаниями, чтобы установить, были ли симптомы характерны для БАД. Признаки БАД не были критерием включения или рандомизации.

Ограничения для включения, связанные с применением препаратов для борьбы с блохами в прошлом, основывались на информации о препарате. Для препаратов, применявшихся согласно инструкции раз в месяц, был установлен период вымывания не менее 30 дней, для препаратов, применявшихся раз в 2 недели, – не менее 14 дней, и для препаратов, применявшихся раз в неделю, – 7 дней. Лечение, которое могло повлиять на оцениваемые симптомы БАД (например, стероидами, антигистаминными препаратами, а также кремы, мази, ванны и т. п.) допускалось, но данные о симптомах БАД, собранные у такой собаки, исключались из итогов и анализа данных о БАД.

Сопутствующее лечение блошиной и/или клещевой инвазии не разрешалось на всем протяжении исследования. Уход за шерстью, мытье, плавание и другая водная активность разрешалась, хотя владельцев собак просили временно снимать ошейник с амитразом перед купанием. Во избежание искажения результатов подсчета блох владельцев просили воздержаться от ухода за шерстью и мытья животных в течение 72 ч перед запланированным по протоколу подсчетом.

Для оценки вкусовой привлекательности таблеток флураланера владельцев просили сначала предложить собаке таблетку саму по себе, например в руке или в миске. Владелец отмечал, съела собака таблетку в течение 1 минуты или 1–5 минут, в противном случае он мог принять альтернативные меры, чтобы заставить собаку проглотить таблетку, например, спрятать лекарство в корме или лакомстве. Если такой способ не срабатывал, владелец мог дать таблетку принудительно или обратиться к исследователю. Вкусовую привлекательность таблеток спиносада не оценивали.

Владельцев просили следить за собаками в течение часа после дачи таблетки, чтобы отметить любые возможные признаки рвоты, кашля, рвотных движений, отрыжки, слюнотечения, избыточного слюноотделения и другие нежелательные симптомы. Кроме того, владельцев просили связаться с клиникой, выдавшей препарат, и получить новую дозу в случае, если у собаки произошла рвота или регургитация в течение часа после дачи таблетки.

Рандомизация и лечение

В каждой клинике, на базе которой проводилось исследование, животных распределяли в группы лечения в соответствии с полноблочным планом рандомизации со временем зачисления в исследования в качестве фактора блокировки. В пределах блоков собак случайным образом распределяли в группу, получавшую флураланер, или контрольную группу, получавшую спиносад + амитраз, в соотношении 3:1. Поскольку признаки блошиной инвазии были критерием включения, а также в связи с наличием множества одобренных средств для борьбы с блохами мы решили не использовать группу отрицательного контроля. Имеющийся в продаже спиносад был выбран в качестве положительного контроля, так как на момент исследования это был единственный одобренный FDA препарат для приема внутрь, обеспечивавший уничтожение блох и сохранявший противоблошиную активность в течение месяца. В инструкции к этому препарату не говорится об активности против клещей, и он не является препаратом для борьбы с клещами, зарегистрированным FDA. Так как в некоторых регионах, где производился набор животных, требовалось принять меры по устранению клещей, мы использовали ошейники с амитразом в связи с их доказанной эффективностью против клещей и отсутствием воздействия на блох.

В каждой клинике использовалась своя уникальная таблица рандомизации для распределения животных в группы лечения; все собаки, живущие в одном доме, получали одинаковое лечение. Таблицы рандомизации также включали схему произвольного выбора основной собаки в доме, на которой было обнаружено ≥ 10 живых блох на момент зачисления. Основную собаку лечили так же, как и остальных, однако подсчет блох во время 2, 3 и 4-го визита с целью оценки эффективности проводили только на ней.

Флураланер давали в дозе, указанной в инструкции (25–56 мг/кг). Владельцев просили давать таблетки во время кормления, непосредственно перед тем, как предложить собаке корм. Дополнительные дозы таблеток флураланера давали на 12-й и 24-й неделе в соответствии с массой тела каждой собаки, определенной во время визитов. Собакам контрольной группы надевали ошейник против клещей с 9%-ным амитразом и давали таблетки спиносада в дозе 30–60 мг/кг массы тела согласно инструкции. Таблетки спиносада также выдавали на 4-й и 8-й неделе в соответствии с массой тела, определенной в эти недели. День дачи первой дозы назначенного лечения любой из собак в доме в день первого визита или вскоре после него считали нулевым днем исследования.

Продолжение в следующем номере