Нейропатическая боль
Неврология

Нейропатическая боль

Автор: Албул А. В., ветеринарный врач-невролог Ветеринарной клиники неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург, 2018 г.

В течение последних десяти лет все больше внимания уделяется физиологии ноцицептивной и воспалительной боли у животных. Основные исследования направлены на изучение хирургической боли и боли, связанной с остеоартритами. Меньше внимания уделяется боли, связанной с травмами и медикаментами, и совсем мало – нейропатической боли. Обычно в ветеринарных публикациях обсуждение нейропатической боли сводится к конкретным клиническим случаям. 
Впервые систематический обзор различных проявлений посттравматической нейропатической боли был сделан Митчеллом в 1872 г. на основании данных, полученных во время гражданской войны в США. В последние 25 лет животные используются как модели для изучения нейропатической боли.
Проблемой для ветеринарного специалиста остается тот факт, что животные не могут описать, насколько сильные болевые ощущения они испытывают, поэтому нам необходимо хорошо разбираться в причинах возникновения боли, физиологии боли и возможных методах ее профилактики и лечения.

На сегодняшний день международная ассоциация по изучению боли (МАИБ; International Association for the Study of Pain, IASP) определяет нейропатическую боль как «боль, вызванную первичным поражением или дисфункцией нервной системы». Однако это определение остается неточным, поскольку термин «дисфункция» является неспецифичным.
Чувствительные ощущения, соотносящиеся с ноцицептивной болью, связаны с внезапным повреждением и воспалением тканей. Сигнализировать о типе и локализации поражения – нормальный адаптивный механизм для нервной системы, помогающий избежать повреждений. Исходное поражение и последующий воспалительный процесс активируют Aδ- и С-волокна, отвечающие за перенос чувствительной информации о боли. Однако возникновение нейропатической боли бывает очень сложно выявить, если нет предрасполагающего повреждения нервной системы. Понимание процессов, происходящих в нервной системе и начинающихся с плохо контролируемой острой боли, хронической боли или первичного поражения нервной системы, важно для подбора специфического терапевтического агента или для рассмотрения необходимости хирургического вмешательства. 

Физиология и патофизиология

Периферическая нервная система
Нервная система состоит из двух различных классов клеток: нервные клетки и глиальные клетки. Последние осуществляют вспомогательную функцию. Нейроны отвечают за получение и проведение сенсорной информации. Тела нервных клеток периферических чувствительных нервов располагаются в дорсальных чувствительных спинномозговых ганглиях для нервов, расположенных каудальнее головы, и в тройничном ганглии для чувствительных нервов головы (тройничный, лицевой, языкоглоточный, вагус).

В случае отсутствия болевых стимулов сенсорные нервные волокна (медленные немиелинизированные С-волокна и быстропроводящие миелинизированные Аδ-волокна) не проводят сенсорную информацию или проводят ее в небольших количествах. Безвредные стимулы или стимулы низкой интенсивности, такие как вибрация, передаются в центральную нервную систему (III и IV слои дорсального рога спинного мозга) Аβ-волокнами. В норме Аβ-волокна не являются частью путей, проводящих боль.
Рисунок 2Рис. 2. При нормальных условиях безобидные ощущения или раздражители низкой интенсивности, такие как прикосновение или вибрация, передаются Aβ-волокнами от периферических рецепторов к III и IV слоям дорсального рога спинного мозга, откуда дальше передаются в головной мозг по соматосенсорному пути, расположенному в дорсальных столбах белого вещества спинного мозга. Опасное тепловое или механическое воздействие активируют рецепторы, которые передают информацию по Аδ-волокнам. При увеличении интенсивности стимула к передаче информации о патологическом стимуле подключаются С-волокна. Аδ- и С- волокна несут информацию в спинной мозг и оканчиваются в дорсальном роге спинного мозга (Аδ- волокна только, а С-волокна преимущественно в I и II слоях). В телах нервных клеток Аδ- и С-волокон вырабатывается вещество Р, рецепторы к веществу P (естественные киллеры 1 [NK1]) располагаются на телах промежуточных нейронов, расположенных во втором слое дорсального рога спинного мозга. От нейронов второго слоя информация передается в головной мозг по спиноталамическому тракту.

Кратковременные болевые стимулы: механические (например, травма когтем, укол иглой), температурные (например, холодный или горячий предмет) или химические – приведут к зависящим от интенсивности стимула разрядам в Аδ-волокнах. Аδ-волокна имеют маленькое рецепторное поле и проводят информацию быстро. Чувство боли, проводимое данными волокнами, имеет четкие характеристики с возможностью точной локализации болевого стимула – это часть защитного механизма, направленного на устранение тела от источника боли. При усилении интенсивности стимула С-волокна также начинают передавать информацию о болевых стимулах. С-волокна являются полимодальными волокнами, то есть переносят информацию от разных по происхождению и интенсивности стимулов и имеют большие рецепторные поля по сравнению с Аδ-волокнами. Они отвечают за передачу информации о вторичной боли в виде ощущения жжения или пульсации. При возникновении повреждения ткани в ответ на болевой раздражитель (воспаление) С-волокна продолжают передавать болевые ощущения даже после того, как повреждающий фактор устранен, обусловливая тем самым вторичную боль. Этому способствуют воспалительные клетки, которые активируются в поврежденных тканях, выделяя химические вещества каскада арахидоновой кислоты, которые выделяют фосфолипазу А2, активирующую в последующем производство экозаноидов. Вероятно, основная роль этих процессов – активация «тихих» рецепторов, что приводит к выделению субстанции Р (проноцицептивный [болевой] пептидный нейротрансмиттер). Все эти эффекты становятся причинами увеличения поступающей в спинной мозг афферентной информации, что воспринимается как усиление ощущения боли в ответ на неболевые раздражители (гипералгезия). Данное состояние называют периферической сенсибилизацией. Также эти процессы приводят к увеличению области ощущения боли (из-за чего эту область сложно локализовать) и изменению самого ощущения (жжение, пульсация).

Центральная нервная система

Чувствительные импульсы из периферической нервной системы попадают в дорсальный рог спинного мозга. Аδ- и С-волокна входят в спинной мозг в составе дорсальных нервных корешков и образуют синапсы в специфических слоях дорсального рога. Аδ-волокна исключительно, а С-волокна преимущественно заканчиваются в I и II слоях, откуда сигнал направляется по спиноталамическому пути в головной мозг. В этом процессе важна группа нейронов, называемая нейронами с широким динамическим диапазоном, которая менее чувствительна к неболевым стимулам и более энергично реагирует на болевые стимулы. Повторяющиеся ноцицептивные импульсы, возникающие, например, в случаях неадекватной терапии при боли, могут привести к активации нейронов с широким динамическим диапазоном, а те в свою очередь начинают выделять в синаптическую щель глутамат. Глутамат впоследствии активирует NMDA-рецепторы (рецепторы N-метил-D-аспартата) на постсинаптической мембране. Эти рецепторы могут быть активированы только при условии постоянной деполяризации мембраны. Рецепторы глутамата облегчают поступление в клетку кальция, что способствует положительной регуляции рецепторов. Вещество P и нейротрофический фактор мозга (BDNF) также принимают участие в активации межклеточного сигнального каскада, что приводит к повышению чувствительности клеточных мембран и последующим стимуляциям. 

В последнее время интерес представляет идентификация группы ферментов PLA2 (группа IVA cPLA2 и группа VI iPLA2), активных в спинном мозге и участвующих в центрально опосредованной гипералгезии. Помимо поставки субстрата для пути циклооксигеназы (ЦОГ), арахидоновая кислота, высвобождаемая PLA2, может играть роль в усилении ноцицепции. Например, арахидоновая кислота потенцирует NMDA-рецепторы, а те в свою очередь усиливают опосредованное глутаматом увеличение внутриклеточной концентрации кальция путем связывания с NMDA-рецепторами или путем модификации его липидной среды. ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индуцируются для участия в периферической и центральной передаче боли. Повторяющаяся небольшая афферентная активность вызывает высвобождение из спинного мозга простагландина Е2 и аминокислот, что приводит к центральной сенсибилизации. Ингибирование ЦОГ нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС) оказывает прямое действие, блокируя гипералгезию, воздействуя на вещество Р и глутамат в спинном мозге. Эти данные наглядно показывают, что действие НПВС не ограничивается только противовоспалительной активностью.
Сетевой эффект болевых стимулов заключается в том, что высокочастотные потенциалы действия в первичном афферентном нейроне способствуют более энергичной реакции нейронов второго порядка на последующую стимуляцию – явление, называемое центральной сенсибилизацией. Этот эффект может длиться от нескольких часов до нескольких недель или даже лет после того, как причина боли устраняется.
Болевые сигналы транслируются в спинном мозге по восходящим путям к головному мозгу, проходят через ствол мозга (продолговатый мозг, мост, средний мозг), влияя на восходящую ретикулярную формацию и околоводопроводное серое вещество (ОВСВ). ОВСВ проецирует информацию в гипоталамус (инициируя нейроэндокринный и автономный ответы) и таламус, обеспечивая непрямой альтернативный путь для болевых стимулов. В конце концов информация от таламуса достигает коры головного мозга, где и формируется чувство боли.

Нисходящая ингибирующая система

В то время как восходящие сенсорные пути обеспечивают доставку болевых импульсов, нисходящие модулирующие пути (ингибирующие системы) функционируют для уменьшения реальной степени воспринимаемой боли, действуя как «ворота боли». Входящие ноцицептивные импульсы активируют эндогенную анальгетическую систему, в которую входят кора, таламус, ОВСВ, ростральные вентромедиальные нейроны продолговатого мозга, мост, продолговатый мозг и дорсальные рога спинного мозга. Наиболее важной частью в этой системе является ОВСВ, в котором в большом количестве присутствуют опиоидные пептиды и рецепторы. Группа катехоламинергических ядер моста (голубое пятно) получает норадренергические импульсы от ОВСВ, спускающиеся к дорсальным рогам спинного мозга. Активность голубого пятна подконтрольна α2-рецепторам и, по-видимому, косвенно способствует анальгезии посредством нисходящих проекций. Существуют доказательства того, что у кошек первичным источником нисходящих норадренергических волокон может быть ядро Келликера – Фюзе. Благодаря активации нисходящей ингибирующей системы информация о боли поступает в ЦНС значительно редуцированной, вследствие чего острую или физиологическую боль можно терпеть и она не становится хронической или патологической болью.

Существует несколько разновидностей трансмиттеров и рецепторов нисходящей ингибирующей системы. В дорсальном роге спинного мозга функцию нейротрансмиттеров выполняют аминокислоты (гамма-аминомасляная кислота [ГАМК] и глицин), серотонин (5-гидрокситриптамин [5-HT]), норадреналин и эндогенные опиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины и динорфины). Действие нисходящей ингибирующей системы в спинном мозге разделяют на пресинаптическое (блокирование выделения субстанции Р) и постсинаптическое. Считается, что серотонин и норадреналин играют важную роль в антиноцицептивной системе, из-за чего нарушение механизмов норадренергического ингибирующего контроля может быть одним из механизмов развития гиперсенситивности после повреждения нерва.