Гистиоцитарные заболевания у собак и кошек (часть I)
Онкология

Гистиоцитарные заболевания у собак и кошек (часть I)

Авторы: Игнатенко Н., к.в.н., резидент отделения онкологии клиники для мелких животных Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана, Германия, консультант клиники «Зооветсервис», Киев, Украина.
Абраменко И. В., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии отдела клинической иммунологии, Национальный научный центр радиационной медицины, Киев, Украина.

Резюме. Обзор посвящен характеристике заболеваний гистиоцитарного происхождения у мелких домашних животных (собак и котов). Представлены основные сведения о происхождении клеток гистиоцитарной линии гемопоэза, классификация заболеваний гистиоцитарной природы, охарактеризованы основные нозологические формы заболеваний, клиническая картина, морфологическая характеристика клеток в аспекте дифференциальной диагностики, ключевые подходы к терапии.

Summary. The review is devoted to the characterization of histiocytic diseases in small domestic animals (dogs and cats). The information concerning the origin of histiocytic cells, the classification of histiocytic diseases, their main nosological forms, the clinical characteristics, the morphological peculiarities of the tumor cells in the aspect of differential diagnosis, and the main approaches to therapy are presented.

Пролиферация гистиоцитов подразделяется на процессы неопухолевого генеза, доброкачественные опухоли (гистиоцитома) и злокачественные новообразования. Первые два подтипа наблюдаются только у собак. 

Опухолевые процессы гистиоцитарного происхождения – частые заболевания у собак, значительно реже они встречаются у кошек. Опухоли возникают из большинства клеток моноцитарно/макрофагального происхождения: макрофагов, интерстициальных дендритных клеток, клеток Лангерганса.

Гистогенез клеток макрофагально/гистиоцитарной линии

Клетки Лангерганса (КЛ). Известны следующие заболевания, возникающие из КЛ, – это гистиоцитома (редко – кожный гистиоцитоз из КЛ) у собак и легочный гистиоцитоз у кошек. В настоящее время доминирует концепция происхождения КЛ в эмбриогенезе из примитивных эритроидно-миелоидных предшественников желточного мешка, а также макрофагов печени плода. Мигрируя в эпидермис кожи, эпителий желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной и репродуктивной систем, КЛ формируют стабильную самоподдерживающуюся систему, не зависящую в постэмбриональный период от костномозговых клеток-предшественников. Однако при различных воспалительных процессах, сопровождающихся перемещением КЛ в регионарные лимфатические узлы, для восстановления их популяции в коже происходит дифференцировка в КЛ классических моноцитов (раннее восстановление) и предполагаемых миелоидных предшественников КЛ костного мозга (поздний этап репопуляции). Эти процессы индуцируются действием различных цитокинов. Образующиеся клетки имеют некоторые фенотипические отличия от типичных КЛ, и пока неясно, способны ли они к длительной персистенции. Вопросы гистогенеза КЛ детально изложены в обзорной статье Collin Milne1.

Интерстициальные дендритные клетки (ДК) развиваются из костномозговых предшественников под влиянием колониестимулирующего фактора гранулоцитов/макрофагов (GM-CSF) и интерлейкина-4 (IL-4)2. С их трансформацией связаны такие процессы у собак, как гистиоцитарная саркома, кожный и системный реактивный гистиоцитоз, лейкоз из дендритных клеток; у кошек – прогрессирующий гистиоцитоз, гистиоцитарная саркома. ДК локализуются в коже (в дерме, в отличие от КЛ, которые имеют тропность к эпидермису), Т-клеточной зоне лимфатических узлов и селезенки (интердигитирующие ДК), обнаруживаются во всех органах и тканях за исключением мозговой (но присутствуют в мозговых оболочках и сосудистом сплетении).

Макрофаги возникают в процессе дифференцировки моноцитов в тканях под действием колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF). Из макрофагов развивается гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома у собак и кошек.
Три клеточных источника опухолей гистиоцитарного происхождения различаются по гистогенезу, активации дифференцировочных программ и, как следствие, спектру экспрессирующихся антигенов (табл. 1). Отличительной особенностью всех представителей кроветворных клеток является экспрессия белков семейства β-2 интегринов (CD11/CD18)3 4. Это гетеродимеры, состоящие из двух ковалентно не связанных полипептидных цепей (альфа и бета-2) и обеспечивающие адгезию клеток к эндотелию и другим клеткам иммунной системы. Альфа-цепи могут быть различными (CD11a-d) в зависимости от типа клеток. Альфа-цепь CD11c экспрессируется КЛ и интерстициальными ДК (интерстициальные ДК дермы также экспрессируют CD11b). Для макрофагов характерна экспрессия CD11b и CD11d (в костном мозге и в красной пульпе селезенки). С целью выявления антигенов CD11b, CD11c, CD11d и CD18 (β-2 цепь) у собак в настоящее время используются моноклональные антитела (МкАТ), в частности производства компании Bio-Rad, USA, которые также перекрестно реагируют с соответствующими молекулами клеток у кошек. 

Присутствие антигена CD1а отражает функцию гистиоцитарных клеток, а именно представление антигенов клеткам иммунной системы и инициацию иммунного ответа. 

Основными антигенпрезентирующими клетками являются КЛ. Экспрессия CD1а на их мембранах выражена в наибольшей степени (на ДК – вариабельна, на макрофагах – низкая или отсутствует). CD1а представлен на мембране в комплексе с β-2-микроглобулином и презентирует собственные и микробные антигены липидного происхождения5. 
Распознавание углеводных структур в составе гликопротеинов осуществляется с помощью лектинов. Специфичным для КЛ является маннозоспецифичный лектин лангерин (CD207) (для выявления у собак доступны МкАТ ENZ-ABS239-0100 Enzo Life Sciences и DDX0360P-100  Novus Biologicals), отсутствующий на ДК и макрофагах6. Интернализация лангерина связана с формированием гранул Бирбека (образования в цитоплазме, напоминающие по форме теннисные ракетки, видимые при электронной микроскопии), которые характерны для КЛ человека и большинства видов животных за исключением собак. Предполагают, что это связано с нарушением функциональных свойств лангерина у собак и, возможно, обуславливает предрасположенность к развитию опухолей из КЛ4. Специфичным для ДК является лектин DC-SIGN (CD209), отсутствующий на мембране КЛ и макрофагов (МкАТ DC-SIGN-CD209 Novus Biologicals). Ряд лектинов экспрессируется как на КЛ, так и на ДК: CD205, дектин-1(dectin-1), дектин-2 (dectin-2 ), CD206 (последний выявлен также на мембране макрофагов)7. 
КЛ и ДК различаются по наличию экспрессии E-кадгерина (молекула адгезии) и антигена CD90 (антиген Thy-1, функция которого окончательно не установлена, но предполагается его участие в межклеточной адгезии)4. Таким образом, проводя иммунофенотипирование, можно достаточно точно определить клеточное происхождение различных заболеваний гистиоцитарной природы. 
Таблица 1Таблица 1. Фенотипическая характеристика гистиоцитарных заболеваний животных, согласно Moor)4.

Заболевания, развивающиеся из КЛ

Гистиоцитома. Термин «гистиоцитома» предложен Mulligan R. M. в 1948 г. для обозначения доброкачественных опухолей кожи у собак соединительнотканного происхождения8. Это наиболее часто встречающаяся опухоль у собак (преимущественно у молодых животных), развивающаяся из КЛ. По данным Schmidt et al., частота развития гистиоцитомы составляет 89 % в сравнении с другими опухолями у собак в возрасте до одного года (обследовано 9522 животных в возрасте до года, имеющих опухоли различной локализации, на протяжении 1993–2008 гг.)9. В возрасте от одного года до двух лет частота встречаемости гистиоцитомы составляет около 60 % (80 % – среди опухолей кожи и подкожной клетчатки), в возрасте 2–4 лет – 25–30 % (40–50 % опухолей кожи), затем резко снижается, хотя отмечается у собак всех возрастных групп4 10. 
В таблице 2 приведены данные регистра опухолей животных (ANR – Animal Neoplasm Registry, Калифорния, США) по частоте развития гистиоцитом в зависимости от возраста заболевших животных (всего диагностированы 4842 опухоли различной локализации в период 1963–1966 гг.)10.

Эта опухоль встречается у собак всех пород. По данным ANR, риск (R) развития гистиоцитомы в 1,4 раза выше у породистых собак по сравнению с беспородными, а среди породистых он повышен у такс (R = 2,36) и боксеров (R = 4,94), но снижен у пуделей (R = 0,47)10.
Наиболее часто опухоль выявляется на голове (до 40 %), особенно на коже ушной раковины (до 70 % среди гистиоцитом, локализованных в области головы. Фото 1-4), однако может возникнуть на любом участке кожи (туловище – 22  %; конечности – 25 %; шея – 8 %; хвост – 1 %)10. Фото 5, 6. Несколько иные данные приводят Paździor-Czapula et al.: область головы и шеи – 47 %, туловища – 11 %, конечностей – 42 %, хотя число обследованных ими животных с гистиоцитомой (71 особь) было относительно невелико11. 
Поражение обычно одиночное. При осмотре представляет собой округлое куполообразное образование, возвышающееся над кожей, с частичной или полной алопецией. Развивается быстро. Поверхность рано и часто изъязвляется, покрыта тонким слоем эпидермиса, что обусловливает красноватый цвет опухоли и объясняет значение ее синонима – «клубника». Диаметр основания варьируется от 0,5 до 4 см, составляя в среднем 1–2 см. Высота опухоли над поверхностью кожи обычно не превышает 50 % от ее диаметра. При пальпации – упругой консистенции, края четкие, не инкапсулирована (фото 7).

Фото 1–7. Пациенты с гистиоцитомой.

При цитологическом исследовании клетки среднего размера, изолированные. Ядра округлые и/или овальные, их диаметр в среднем в два раза превышает диаметр ядра малого лимфоцита. Хроматин нежной структуры, в ядре определяется 1–2 небольших ядрышка (фото 8). Цитоплазма ацидофильная, достаточно широкая, нередко вакуолизированная . Митотическая активность высокая (но, по нашим наблюдениям, число митозов значительно ниже, чем в клетках трансмиссивной саркомы). Постановка диагноза обычно не вызывает сложностей. Ряд авторов рекомендует проводить иммунофенотипирование клеток, включая в панель как маркеры КЛ, так и МкАТ, направленные против антигенов В- (цитоплазматическое определение CD79a) и Т-лимфоцитов (CD3). Субстратные клетки при гистиоцитоме экспрессируют антигены CD11a, CD11c, CD18, CD44, CD45, антигены гистосовместимости II класса, Е-кадгерин; экспрессия антигенов CD11b и CD54 вариабельна; антигены CD90, CD45RA отсутствуют4 11 12.     
Течение заболевания доброкачественное в подавляющем большинстве случаев. Спонтанная регрессия опухоли по достижении ею максимального размера происходит в интервале от 3 недель до 3 месяцев. Регрессия опухоли сопровождается первоначальной инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами, которые активно секретируют цитокины, способствующие активации металлопротеиназ, расщеплению белков межклеточного матрикса и базальной мембраны и последующей экспансии противоопухолевых эффекторных клеток – цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов13 14. На клетках гистиоцитомы снижается экспрессия Е-кадгерина (степень снижения коррелирует с выраженностью регрессии опухоли)15. Исследование морфологического субстрата в период регрессии гистиоцитомы с учетом присутствия большого количества лимфоцитов, а также плазматических клеток и нейтрофилов (в меньшей степени) в ряде случаев требует проведения дифференциального диагноза с неэпителиотропной Т-клеточной лимфомой. 
Описаны единичные случаи метастазирования гистиоцитомы в лимфатические узлы. Faller et al.16 предоставили данные о 8 животных с гистиоцитомой (подтвержденной иммуногистохимическим исследованием) и наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы. Поиск проводился по базам данных лаборатории IDEXX и университета Калифорнии за периоды 1994–2001 гг. и сентябрь 2012 – август 2013 гг. У семи животных наступила полная регрессия опухоли и нормализовалось состояние лимфатических узлов, только у одного пациента заболевание прогрессировало (эвтаназия через 2 недели после постановки диагноза). Данные о последующем течении заболевания были доступны для пяти животных: четверо пациентов живы, рецидива гистиоцитомы не было (время наблюдения – 318, 570, 1003 и 1682 дня), одно животное погибло из-за других причин (рецидива заболевания не было). Авторы делают вывод о хорошем прогнозе заболевания даже в случае метастазирования опухоли в лимфатические узлы.

Тактика лечения гистиоцитомы выжидательная. В случае длительной персистенции опухолевого очага показано хирургическое иссечение. Не рекомендуется применение кортикостероидной терапии, которая индуцирует гибель лимфоцитов и может препятствовать развитию противоопухолевого ответа и регрессии ткани опухоли.

Кожный гистиоцитоз из КЛ характеризуется наличием множественных очагов, возвышающихся над поверхностью кожи, значительно варьирующихся по размеру и сопровождающихся покраснением, изъязвлением кожи, алопецией. В ряде случаев наблюдается поражение кожно-слизистых переходов, слизистой ротовой полости, лимфатических узлов, внутренних органов. К настоящему времени описаны единичные случаи заболевания17-21. Среди заболевших животных преобладают шарпеи (20 % среди всех выявленных случаев)4. Морфологический субстрат не отличается от такового при гистиоцитоме, но могут наблюдаться более выраженная анизокория и многоядерные клетки. Иммунофенотипическая характеристика клеток гистиоцитом и кожного гистиоцитоза идентична. 
Спонтанная регрессия очагов поражения происходила у половины животных, но она была значительно замедленной (до 10 мес.). В других случаях животные были подвергнуты эвтаназии ввиду длительной персистенции очагов, их изъязвления, присоединения вторичной инфекции, появления отдаленных метастазов. 

Существенного эффекта от проводимой терапии (циклоспорин А, препараты нитрозомочевины, левамизол, ломустин, гризеофульвин) не наблюдалось. 

Легочный гистиоцитоз из КЛ у кошек – редкая форма патологии. К настоящему времени диагноз «легочный гистиоцитоз» был поставлен посмертно нескольким животным в возрасте 10–15 лет, однако не исключено, что столь низкая частота встречаемости заболевания связана с трудностями его прижизненной диагностики4 22.
Клинические признаки обусловлены синдромом дыхательной недостаточности. Рентгенологически выявляется диффузное затемнение или мелкоочаговые множественные поражения всех легочных долей. Опухолевые очаги также могут присутствовать в трахеобронхиальных лимфатических узлах, ткани печени, почек, поджелудочной железы. Морфологический субстрат представлен скоплениями клеток среднего размера, значительно варьирующимися по размеру и форме ядер, с обширной светлой гомогенной цитоплазмой, экспрессирующими антигены CD1a, CD1c, CD11b, CD18, антигены гистосовместимости II класса, Е-кадгерин.
На сегодняшний день эффективной терапии заболевания не разработано. Прогноз неблагоприятный. 
В медицинской литературе описан положительный ответ на терапию стероидами (преднизолон в дозировке 0,5 мг/кг 1 раз в день). Также в публикациях терапии небольшого количества пациентов с системным вовлечением других органов описана положительная динамика при различных протоколах химиотерапии винбластином, метотрексатом, циклофосфамидом, этопозидом, этанерцептом, 2-хлордезоксиаденозин (2-chloro- deoxyadenosine).

Литература:
  1. Collin M., Milne P. Langerhans cell origin and regulation Curr Opin Hematol. 2016; 23(1): 28–35. 
  2. Shortman K., Naik S.H. Steady-state and inflammatory dendritic-cell development. Nat Rev Immunol. 2007; 7(1):19–30.
  3. Moore P.F., Schrenzel M.D., Affolter V.K., Olivry T., Naydan D. Canine cutaneous histiocytoma is an epidermotropic Langerhans cell histiocytosis that expresses CD1 and specific beta 2-integrin molecules. Am J Pathol. 1996; 148(5):1699–1708.
  4. Moore P.F. A review of histiocytic diseases of dogs and cats. Vet Pathol. 2014; 51(1):167–184. doi: 10.1177/0300985813510413.
  5. Schjaerff M., Keller S.M., Fass J., Froenicke L., Grahn R.A., Lyons L., Affolter V.K., Kristensen A.T., Moore P.F. Refinement of the canine CD1 locus topology and investigation of antibody binding to recombinant canine CD1 isoforms. Immunogenetics. 2016; 68(3):191–204. doi: 10.1007/s00251-015-0889-3.  
  6. Mizumoto N.,  Takashima А.  CD1a and langerin: acting as more than Langerhans cell markers. J Clin Invest. 2004; 113(5): 658–660. doi:  [10.1172/JCI200421140]. 
  7. Figdor C.G., van Kooyk Y., Adema G.J. C-type lectin receptors on dendritic cells and Langerhans cells. Nat Rev Immunol. 2002; 2: 77–84.
  8. Mulligan R.M. Neoplastic diseases of dogs; mast cell sarcoma, lymphosarcoma, histiocytoma. Arch Pathol (Chic). 1948; 46(5): 477–492. 
  9. Schmidt J.M., North S.M., Freeman K.P., Ramiro-Ibañez F. Canine paediatric oncology: retrospective assessment of 9522 tumours in dogs up to 12 months (1993-2008). Vet Comp Oncol. 2010; 8(4): 283–292. doi: 10.1111/j.1476-5829.2010.00226.x.
  10. Taylor D.O., Dorn C.R., Luis O.H. Morphologic and biologic characteristics of the canine cutaneous histiocytoma. Cancer Res. 1969; 29(1): 83–92.
  11. Paździor-Czapula K., Rotkiewicz T., Otrocka-Domagała I., Gesek M., Śmiech A. Morphology and immunophenotype of canine cutaneous histiocytic tumours with particular emphasis on diagnostic application. Vet Res Commun. 2015; 39(1):7–17. doi: 10.1007/s11259-014-9622-1. 
  12. Fernandez N.J., West K.H., Jackson M.L., Kidney B.A. Immunohistochemical and histochemical stains for differentiating canine cutaneous round cell tumors. Vet Pathol. 2005; 42(4): 437–445.
  13. Kaim U., Moritz A., Failing K., Baumgärtner W. The regression of a canine Langerhans cell tumour is associated with increased expression of IL-2, TNF-alpha, IFN-gamma and iNOS mRNA. Immunology. 2006; 118(4): 472–482. 
  14. Puff C., Risha E., Baumgärtner W. Regression of canine cutaneous histiocytoma is associated with an orchestrated expression of matrix metalloproteinases. J Comp Pathol. 2013; 149(2-3): 208–215. doi: 10.1016/j.jcpa.2013.01.014. 
  15. Pires I., Queiroga F.L., Alves A., Silva F., Lopes C. Decrease of E-cadherin expression in canine cutaneous histiocytoma appears to be related to its spontaneous regression. Anticancer Res. 2009; 29(7): 2713–2717.
  16. Faller M., Lamm C., Affolter V.K., Valerius K., Schwartz S., Moore P.F. Retrospective characterisation of solitary cutaneous histiocytoma with lymph node metastasis in eight dogs. J Small Anim Pract. 2016; 57(10): 548–552. doi: 10.1111/jsap.12531. 
  17. Frye F.L., Carney J., Cucuel J.P. Generalized eruptive histiocytoma in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1969;155(9):1465–1466. Garma-Avina A., Fromer E.. Generalized cutaneous histiocytoma in a dog (a case report). Vet Med Small Anim Clin. 1979; 74(9): 1269–1270.
  18. Bender W.M., Muller G.H. Multiple, resolving, cutaneous histiocytoma in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1989; 194(4): 535–537.
  19. Nagata M., Hirata M., Ishida T. Progressive Langerhans’ cell histiocytosis in a puppy. Vet Dermatol. 2000;11(4): 241–246. 
  20. Maina E., Colombo S., Stefanello D. Multiple cutaneous histiocytomas treated with lomustine in a dog. Vet Dermatol. 2014; 25(6): 559–562, e98-99. doi: 10.1111/vde.12147.  
  21. Busch M.D., Reilly C.M., Luff J.A., Moore P.F. Feline pulmonary Langerhans cell histiocytosis with multiorgan involvement. Vet Pathol. 2008; 45(6): 816–824. doi: 10.1354/vp.45-6-816.
  22. Vassalo R., Ryu J.H. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis.  Clin Chest Med. 2004; 25(3): 561 – 571.
  23. Affolter V.K., Moore P.F. Localized and disseminated histiocytic sarcoma of dendritic cell origin in dogs. Veterinary Pathology. 2002; 39: 74–83.
  24. Craig L.E., Julian M.E., Ferracone J.D. The diagnosis and prognosis of synovial tumors in dogs: 35 cases. Veterinary Pathology. 2002; 39: 66–73.
  25. Fidel J., Schiller I., Hauser B.,  Jausi Y., Rohrer-Bley C., Roos M., Kaser-Hotz B. Histiocytic sarcomas in flat-coated retrievers: a summary of 37 cases (November 1998 – March 2005). Vet Comp Oncol. 2006; 4(2): 63–74. doi: 10.1111/j.1476-5810.2006.00090.x.
  26. Skorupski K.A., Clifford C.A., Paoloni M.C., Lara-Garcia A., Barber L., Kent M.S., LeBlanc A.K., Sabhlok A., Mauldin E.A., Shofer F.S., Couto C.G., Sørenmo K.U. CCNU for the treatment of dogs with histiocytic sarcoma. J Vet Intern Med. 2007; 21(1):121–126.
  27. Constantino-Casas F., Mayhew D., Hoather T.M., Dobson J.M. The clinical presentation and histopathologic-immunohistochemical classification of histiocytic sarcomas in the flat-coated retriever. Vet Pathology. 2011; 48(3): 764–771. doi: 10.1177/0300985810385153. 
  28. Clifford C.A., Skorupski K.A., Moore P.F. Histiocytic diseases. In: Withrow S.J., Vail D.M., Page R., eds. Withrow & MacEwen's Small Animal Clinical Oncology. 5th. W.B. Saunders; Philadelphia, PA, USA: 2012. pp. 706–714.
  29. Erich S.A., Rutteman G.R., Teske E. Causes of death and the impact of histiocytic sarcoma on the life expectancy of the Dutch population of Bernese mountain dogs and flat-coated retrievers. Vet J. 2013;198(3): 678–683. doi: 10.1016/j.tvjl.2013.09.062.  
  30. Dervisis N.G., Kiupel M., Qin Q., Cesario L. Clinical prognostic factors in canine histiocytic sarcoma. Vet Comp Oncol. 2017; 15(4): 1171–1180. doi: 10.1111/vco.12252.
  31. Takahashi M., Tomiyasu H., Hotta E., Asada H., Fukushima K., Kanemoto H., Fujino Y., Ohno K., Uchida K., Nakayama H., Tsujimoto H. Clinical characteristics and prognostic factors in dogs with histiocytic sarcomas in Japan. J Vet Med Sci. 2014; 76(5): 661–666.
  32. Kagawa Y., Nakano Y., Kobayashi T., Asano K., Takagi S. Localized pulmonary histiocytic sarcomas in Pembroke Welsh Corgi. J Vet Med Sci. 2015; 77(12): 1659–1661. doi: 10.1292/jvms.15-0284.
  33. Mariani C.L., Jennings M.K., Olby N.J., Borst L.B., Brown J.C. Jr., Robertson I.D., Seiler G.S., MacKillop E. Histiocytic sarcoma with central nervous system involvement in dogs: 19 cases (2006-2012). J Vet Int Medicine. 2015; 29(2): 607–613. doi: 10.1111/jvim.12554.
  34. Lenz J.A., Furrow E., Craig L.E., Cannon C.M. Histiocytic sarcoma in 14 miniature schnauzers - a new breed predisposition? J Small Anim Pract. 2017; 58(8): 461–467. doi: 10.1111/jsap.12688. 
  35. Schultz R.M., Puchalski S.M., Kent M., Moore P.F. Skeletal lesions of histiocytic sarcoma in nineteen dogs. Vet Radiol Ultrasound. 2007; 48(6): 539–543.  
  36. Ide T., Uchida K., Kagawa Y., Suzuki K., Nakayama H. Pathological and immunohistochemical features of subdural histiocytic sarcomas in 15 dogs. J Vet Diagn Invest. 2011; 23(1): 127–132.
  37. Erich S.A., Constantino-Casas F., Dobson J.M., Teske E. Morphological distinction of histiocytic sarcoma from other tumor types in Bernese Mountain Dogs and Flatcoated Retrievers. In Vivo. 2018; 32(1): 7–17.
  38. Hostettler F.C., Wiener D.J., Welle M.M., Posthaus H., Geissbuhler U. Post mortem computed tomography and core needle biopsy in comparison to autopsy in eleven Bernese mountain dogs with histiocytic sarcoma. BMC Vet Res. 2015; 11: 229. doi 10.1186/s12917-015-0544 
  39. Asada H., Tsuboi M., Chambers J.K., Uchida K., Tomiyasu H., Goto-Koshino Y., Ohno K., Tsujimoto H. A 2-base insertion in exon 5 is a common mutation of the TP53 gene in dogs with histiocytic sarcoma. J Vet Med Sci. 2017; 79(10): 1721–1726. doi: 10.1292/jvms.17-0197.  
  40. Marlowe K.W., Robat C.S., Clarke D.M., Taylor A., Touret M., Husbands B.D., Vail D.M. Primary pulmonary histiocytic sarcoma in dogs: A retrospective analysis of 37 cases (2000-2015). Vet Comp Oncol. 2018; 16(4): 658–663. doi: 10.1111/vco.12437.  
  41. Cannon C., Borgatti A., Henson M., Husbands B. Evaluation of a combination chemotherapy protocol including lomustine and doxorubicin in canine histiocytic sarcoma. J Small Anim Pract. 2015; 56(7): 425–429.
  42. Mason S.L., Finotello R., Blackwood L. Epirubicin in the treatment of canine histiocytic sarcoma: sequential, alternating and rescue chemotherapy. Vet Comp Oncol. 2018; 16(1): E30–E37. doi: 10.1111/vco.12329.
  43. Kezer K.A., Barber L.G., Jennings S.H. Efficacy of dacarbazine as a rescue agent for histiocytic sarcoma in dogs. Vet Comp Oncol. 2018; 16(1): 77–80. doi: 10.1111/vco.12314.
  44. Hafeman S.D., Varland D., Dow S.W. Bisphosphonates significantly increase the activity of doxorubicin or vincristine against canine malignant histiocytosis cells. Vet Comp Oncol. 2012; 10(1): 44–56. doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00274.x.   
  45. Hedan B., Thomas R., Motsinger-Reif A., Abadie J., Andre C., Cullen J., Breen M. Molecular cytogenetic characterization of canine histiocytic sarcoma: A spontaneous model for human histiocytic cancer identifies deletion of tumor suppressor genes and highlights influence of genetic background on tumor behavior. BMC Cancer. 2011; 11: 201. doi: 10.1186/1471-2407-11-201.
  46. Thaiwong T., Sirivisoot S., Takada M., Yuzbasiyan-Gurkan V., Kiupel M. Gain-of-function mutation in PTPN11 in histiocytic sarcomas of Bernese Mountain Dogs. Vet Comp Oncol. 2018; 16(2): 220–228. doi: 10.1111/vco.12357. Wu X., Xu G., Li X., Xu W., Li Q., Liu W., Kirby K.A., Loh M.L., Li J., Sarafianos S.G., Qu C.K. A small molecule inhibitor that stabilizes the autoinhibited conformation of the oncogenic tyrosine phosphatase SHP2. J Med Chem. 2018. In press. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00513.
  47. Ito K., Kuroki S., Kobayashi M., Ono K., Washizu T., Bonkobara M. Identification of dasatinib as an in vitro potent growth inhibitor of canine histiocytic sarcoma cells. Vet. J. 2013; 196 (3): 536–540. doi: 10.1016/j.tvjl.2012.12.016.
  48. Ito K., Miyamoto R., Tani H., Kurita S., Kobayashi M., Tamura K., Bonkobara M. Effect of dasatinib in a xenograft mouse model of canine histiocytic sarcoma and in vitro expression status of its potential target EPHA2. Vet Pharmacol Ther. 2018; 41(1): e45–e48. doi: 10.1111/jvp.12449. 
  49. Ruple A., Morley P.S. Risk factors associated with development of histiocytic sarcoma in Bernese Mountain Dogs. J Vet Intern Med 2016; 30: 1197–1203. doi: 10.1111/jvim.13964.
  50. Klahn S.L., Kitchell B.E., Dervisis N.G. Evaluation and comparison of outcomes in dogs with periarticular and nonperiarticular histiocytic sarcoma. J Am Vet Med Assoc. 2011; 239(1): 90–96. doi: 10.2460/javma.239.1.90.
  51. Moore A.S., Taylor D.P., Reppas G., Frimberger A.E. Chemotherapy for dogs with lymph node metastasis from histiocytic sarcomas. Aust Vet J. 2017; 95(1-2): 37–40. doi: 10.1111/avj.12522.
  52. Treggiari E., Ressel L., Polton G.A., Benoit J., Desmas I., Blackwood L. Clinical outcome, PDGFRβ and KIT expression in feline histiocytic disorders: a multicentre study. Vet Comp Oncol. 2017;15(1): 65–77. doi: 10.1111/vco.12142.  
  53. Affolter V.K., Moore P.F. Feline progressive histiocytosis. Vet Pathol . 2006; 43(5): 646–655.
  54. Pinto da Cunha N., Ghisleni G., Scarampella F., Fabbrini F., Sforna M., Cornegliani L., Caniatti M., Avallone G., Moore P., Roccabianca P. Cytologic and immunocytochemical characterization of feline progressive histiocytosis. Vet Clin Pathol. 2014; 43(3): 428–436. doi: 10.1111/vcp.12152.  
  55. Palmeiro B.S., Morris D.O., Goldschmidt M.H., Mauldin E.A. Cutaneous reactive histiocytosis in dogs: a retrospective evaluation of 32 cases. Vet Dermatol. 2007; 18(5): 332–340.
  56. Affolter V.K., Moore P.F. Canine cutaneous and systemic histiocytosis: reactive histiocytosis of dermal dendritic cells. Am J Dermatopathol. 2000; 22(1): 40–48.
  57. Allison R.W., Brunker J.D., Breshears M.A., Avery A.C., Moore P.F., Affolter V.K., Vernau W. Dendritic cell leukemia in a Golden Retriever. Vet Clin Pathol. 2008; 37(2): 190–197. doi: 10.1111/j.1939-165X.2008.00042.x.
  58. Rossi S., Gelain M.E., Comazzi S. Disseminated histiocytic sarcoma with peripheral blood involvement in a Bernese Mountain Dog. Vet Clin Pathol. 2009; 38(1): 126–130. 
  59. Moore P.F., Affolter V.K., Vernau W. Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: a proliferative disorder of CD11d+ macrophages. Vet Pathol. 2006; 43(5): 632–645.
  60. Friedrichs K.R., Young K.M. Histiocytic sarcoma of macrophage origin in a cat: case report with a literature review of feline histiocytic malignancies and comparison with canine hemophagocytic histiocytic sarcoma. Vet Clin Pathol. 2008; 37(1): 121–128. doi: 10.1111/j.1939-165X.2008.00005.x.